Ossido nitrico inalato (iNO) nella fibrosi polmonare idiopatica (IPF).

La fibrosi polmonare idiopatica (IPF) è una malattia polmonare interstiziale fibrotica progressiva caratterizzata da struttura bi-basilare subpleurica a nido d'ape, ispessimento del setto e bronchiectasie da trazione. I pazienti con IPF, anche nei casi lievi, hanno una ridotta capacità di esercizio che è fortemente associata a dispnea da sforzo (dispnea). Il nostro precedente lavoro sull'IPF ha dimostrato che la dispnea durante l'esercizio è associata a un aumento del drive neurale inspiratorio (IND) rispetto ai controlli sani. L'IND elevato, a sua volta, è correlato a una combinazione di 1) ridotta efficienza ventilatoria (es. aumento della ventilazione rispetto alla produzione di anidride carbonica (V̇E/V̇CO2)); 2) meccanica respiratoria dinamica anormale (volume corrente attenuato (VT) e volume di riserva inspiratoria (IRV) criticamente basso), specialmente nella malattia più avanzata, e; 3) alterato scambio di gas polmonare (es. limitazione della diffusione e ipossiemia arteriosa).

Il lavoro preliminare del nostro laboratorio in pazienti con IPF ma solo una lieve restrizione (capacità polmonare totale (TLC) >70% del predetto) ha dimostrato IND e dispnea elevati durante l'esercizio, rispetto ai controlli sani abbinati per età e sesso. L'aumento dell'IND sembrava essere in gran parte il risultato della ventilazione eccessiva (V̇E/V̇CO2 elevata), poiché la meccanica respiratoria dinamica (VT e volumi polmonari operativi) durante l'esercizio era simile ai controlli sani, tenendo conto della ventilazione. È importante sottolineare che questi pazienti hanno mostrato solo lievi diminuzioni della saturazione arteriosa di O2. Questi dati suggeriscono che i pazienti con forme lievi di IPF hanno una significativa dispnea da sforzo, secondaria a una ridotta efficienza ventilatoria (V̇E/V̇CO2 elevato), sebbene i meccanismi esatti di V̇E/V̇CO2 elevati nell'IPF lieve rimangano poco chiari.

L'aumento della chemiosensibilità è stato collegato a valori elevati di V̇E/V̇CO2 nelle malattie cardiopolmonari. È ragionevole postulare che il persistente disallineamento V̇A/Q̇ con un elevato spazio morto fisiologico totale e la possibile sovraeccitazione simpatica possano alterare le caratteristiche dei chemocettori midollari centrali nei pazienti con IPF, spiegando almeno in parte l'elevato V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio. Le anomalie microvascolari polmonari possono anche contribuire in modo determinante all'aumento dello spazio morto e del V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio nell'IPF. I pazienti con IPF e lieve restrizione meccanica hanno un trasferimento di gas relativamente preservato tra gli alveoli e i capillari, anche nelle regioni polmonari fibrotiche con ispessimento interstiziale. Ciò suggerisce che l'ipoperfusione capillare regionale nell'IPF con lieve restrizione, nonostante un'interfaccia alveolare-capillare relativamente conservata, può portare a mismatch V̇A/Q̇ (in particolare un'aumentata proporzione di unità polmonari V̇A/Q̇ elevate), che aumenterebbe lo spazio morto fisiologico totale e V̇E/V̇CO2. Il contributo relativo dell'aumento della chemiosensibilità e/o delle anomalie microvascolari polmonari all'aumento di V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio nei pazienti con IPF lieve non è stato determinato e costituisce l'obiettivo principale di questo studio.

Le opzioni terapeutiche per la gestione della dispnea nell'IPF sono limitate. Un lavoro recente dello studio INSTAGE ha dimostrato che una combinazione di nintedanib (antifibrotico) e sildenafil (vasodilatatore polmonare) ha mostrato un miglioramento minimo della dispnea. Tuttavia, in altri studi più recenti sono stati dimostrati miglioramenti nell'attività fisica e nello scambio di gas nei pazienti con IPF dopo un trattamento di 8 settimane con ossido nitrico inalato (iNO), un vasodilatatore polmonare selettivo. Poiché si ritiene che i pazienti con forme lievi di IPF abbiano un letto capillare relativamente intatto ma uno spazio morto fisiologico relativamente elevato dovuto all'attenuazione della perfusione polmonare regionale, la vasodilatazione selettiva per via inalatoria può essere più vantaggiosa che nella malattia avanzata con distruzione microvascolare fissa. Ciò è supportato da un recente lavoro che dimostra una riduzione di V̇E/V̇CO2 (che riflette una diminuzione dello spazio morto fisiologico) e dispnea durante l'esercizio in pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica lieve con enfisema minimo o assente. È importante sottolineare che la saturazione arteriosa di O2 era normale durante l'esercizio e non influenzata dall'iNO, il che suggerisce l'assenza di effetti deleteri dell'iNO sullo scambio di gas complessivo. La riduzione di V̇E/V̇CO2 durante l'esercizio con iNO suggerisce che l'iNO aumenta l'eterogeneità della perfusione microvascolare polmonare, portando a una migliore corrispondenza V̇A/Q̇, ridotto spazio morto e quindi una minore ventilazione per una data richiesta metabolica.

Come risultato esplorativo, determineremo se iNO migliora V̇A/Q̇ e riduce lo spazio morto e la dispnea associata, in pazienti con IPF e lieve restrizione meccanica. Inoltre, ciò stabilirebbe chiaramente se la disfunzione vascolare parzialmente reversibile contribuisce al mismatch V̇A/Q̇, elevati V̇E/V̇CO2, drive neurale inspiratorio e dispnea esiste in pazienti non ipossiemici con IPF e anomalie meccaniche minime.

Razionale: è stato ben stabilito che i pazienti con IPF avanzata presentano anomalie degli scambi gassosi meccanici e polmonari che richiedono aumenti compensativi del drive neurale inspiratorio e un'esagerata risposta ventilatoria all'esercizio con conseguente aumento della dispnea correlata all'attività. Tuttavia, è stato fatto pochissimo lavoro per comprendere i meccanismi della dispnea da sforzo nei pazienti con IPF nei quali la meccanica restrittiva e l'ipossiemia non sono prominenti. Il lavoro proposto ha il potenziale non solo di fornire importanti informazioni fisiologiche sui meccanismi alla base dell'aumento di V̇E/V̇CO2 e del drive neurale inspiratorio, ma anche di esaminare le vie terapeutiche per migliorare l'efficienza ventilatoria, la dispnea, la capacità di esercizio e, in ultima analisi, la qualità della vita nei pazienti con IPF.