Inhalovaný oxid dusnatý (iNO) u idiopatické plicní fibrózy (IPF).

Idiopatická plicní fibróza (IPF) je progresivní fibrotické intersticiální plicní onemocnění charakterizované bibazilárním subpleurálním plástvem, ztluštěním septa a trakční bronchiektázií. Pacienti s IPF mají i v mírných případech sníženou zátěžovou kapacitu, která je silně spojena s námahovou dušností (dušností). Naše předchozí práce v IPF ukázala, že dušnost během cvičení je spojena se zvýšeným inspiračním nervovým pohonem (IND) ve srovnání se zdravými kontrolami. Vysoká IND zase souvisí s kombinací 1) snížené ventilační účinnosti (tj. zvýšená ventilace vzhledem k produkci oxidu uhličitého (VE/VCO2)); 2) abnormální dynamická mechanika dýchání (otupený dechový objem (VT) a kriticky nízký inspirační rezervní objem (IRV)), zejména u pokročilejších onemocnění, a; 3) zhoršená plicní výměna plynů (tj. omezení difuze a arteriální hypoxémie).

Předběžná práce naší laboratoře u pacientů s IPF, ale pouze s mírnou restrikcí (celková kapacita plic (TLC) > 70 % predikce) prokázala zvýšenou IND a dušnost během zátěže ve srovnání se zdravými kontrolami stejného věku a pohlaví. Zdálo se, že zvýšená IND je z velké části důsledkem nadměrné ventilace (vysoké VE/VCO2), protože dynamická respirační mechanika (VT a provozní objemy plic) během cvičení byla podobná jako u zdravých kontrol, když se bere v úvahu ventilace. Důležité je, že tito pacienti vykazovali pouze malé snížení arteriální saturace O2. Tato data naznačují, že pacienti s mírnými formami IPF mají významnou námahovou dušnost, sekundární ke snížené ventilační účinnosti (vysoké VE/VCO2), ačkoli přesné mechanismy zvýšené VE/VCO2 u mírné IPF zůstávají nejasné.

Zvýšená chemosenzitivita je spojena se zvýšeným VE/VCO2 u kardiopulmonálních onemocnění. Je rozumné předpokládat, že přetrvávající nesoulad VA/Q se zvýšeným celkovým fyziologickým mrtvým prostorem a možnou nadměrnou excitací sympatiku může u pacientů s IPF změnit charakteristiky centrálních dřeňových chemoreceptorů, což alespoň částečně vysvětluje zvýšené zatížení VE/VCO2. Plicní mikrovaskulární abnormality mohou být také klíčovým přispěvatelem ke zvětšení mrtvého prostoru a VE/VCO2 během zátěže u IPF. Pacienti s IPF a mírnou mechanickou restrikcí mají relativně zachovaný přenos plynu mezi alveoly a kapilárami, a to i ve fibrotických plicních oblastech s intersticiálním ztluštěním. To naznačuje, že regionální kapilární hypoperfuze u IPF s mírnou restrikcí, navzdory relativně zachovanému alveolárně-kapilárnímu rozhraní, může vést k nesouladu VA/Q (konkrétně zvýšenému podílu vysokých VA/Q plicních jednotek), což by zvýšilo celkový fyziologický mrtvý prostor a VE/VCO2. Relativní příspěvek zvýšené chemosenzitivity a/nebo plicních mikrovaskulárních abnormalit ke zvýšené zátěži VE/VCO2 u pacientů s mírnou IPF nebyl stanoven a je primárním cílem této studie.

Možnosti léčby dušnosti u IPF jsou omezené. Nedávná práce ze studie INSTAGE ukázala, že kombinace nintedanibu (antifibrotikum) a sildenafilu (plicní vazodilatátor) vykázala minimální zlepšení dušnosti. V jiných novějších studiích však bylo prokázáno zlepšení fyzické aktivity a výměny plynů u pacientů s IPF po 8týdenní léčbě inhalačním oxidem dusnatým (iNO), selektivním plicním vazodilatátorem. Protože se předpokládá, že pacienti s mírnými formami IPF mají relativně intaktní kapilární řečiště, ale relativně vysoký fyziologický mrtvý prostor v důsledku útlumu regionální plicní perfuze, může být inhalační selektivní vazodilatace přínosnější než u pokročilého onemocnění s fixní mikrovaskulární destrukcí. To je podpořeno nedávnými pracemi prokazujícími snížené VE/VCO2 (odrážející snížení fyziologického mrtvého prostoru) a dušnost během cvičení u pacientů s mírnou chronickou obstrukční plicní nemocí s minimálním nebo žádným emfyzémem. Důležité je, že arteriální saturace O2 byla během cvičení normální a nebyla ovlivněna iNO, což naznačuje, že iNO nemá žádné škodlivé účinky na celkovou výměnu plynů. Snížení VE/VCO2 během cvičení s iNO naznačuje, že iNO zvyšuje heterogenitu plicní mikrovaskulární perfuze, což vede k lepšímu přizpůsobení VA/Q, snížení mrtvého prostoru, a tedy nižší ventilaci pro daný metabolický požadavek.

Jako výsledek průzkumu určíme, zda iNO zlepšuje V̇A/Q̇ a snižuje mrtvý prostor a doprovodnou dušnost u pacientů s IPF a mírnou mechanickou restrikcí. Navíc by to jasně prokázalo, zda částečně reverzibilní vaskulární dysfunkce přispívá k nesouladu VA/Q, zvýšenému VE/VCO2, inspiračnímu nervovému pohonu a dušnosti u nehypoxemických pacientů s IPF a minimálními mechanickými abnormalitami.

Odůvodnění: Bylo dobře prokázáno, že pacienti s pokročilou IPF mají abnormality mechanické a plicní výměny plynů, které vyžadují kompenzační zvýšení inspiračního nervového pohonu a přehnanou ventilační odpověď na zátěž s následným zvýšením dušnosti související s aktivitou. Pro pochopení mechanismů námahové dušnosti u pacientů s IPF, u nichž není výrazná restriktivní mechanika a hypoxémie, se však udělalo velmi málo práce. Navrhovaná práce má potenciál nejen poskytnout důležitý fyziologický pohled na základní mechanismy zvýšeného VE/VCO2 a inspiračního nervového pohonu, ale také prozkoumat terapeutické cesty ke zlepšení ventilační účinnosti, dušnosti, cvičební kapacity a nakonec kvality života u pacientů s IPF.