Geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO) bij idiopathische longfibrose (IPF).

Idiopathische longfibrose (IPF) is een progressieve fibrotische interstitiële longziekte die wordt gekenmerkt door bi-basilaire subpleurale honingraatstructuur, verdikking van het septum en bronchiëctasie door tractie. Patiënten met IPF hebben, zelfs in milde gevallen, een verminderde inspanningscapaciteit die sterk geassocieerd is met kortademigheid bij inspanning (dyspnoe). Ons eerdere werk bij IPF heeft aangetoond dat kortademigheid tijdens inspanning geassocieerd is met een verhoogde inspiratoire neurale drive (IND) in vergelijking met gezonde controles. Hoge IND is op zijn beurt gerelateerd aan een combinatie van 1) verminderde beademingsefficiëntie (d.w.z. verhoogde ventilatie ten opzichte van kooldioxideproductie (V̇E/V̇CO2)); 2) abnormale dynamische ademhalingsmechanismen (stomp ademvolume (VT) en kritisch laag inspiratoir reservevolume (IRV)), vooral bij meer gevorderde ziekte, en; 3) verminderde pulmonale gasuitwisseling (d.w.z. diffusiebeperking en arteriële hypoxemie).

Voorbereidend werk van ons laboratorium bij patiënten met IPF maar slechts milde beperking (totale longcapaciteit (TLC) >70% voorspeld) toonde een verhoogde IND en dyspnoe tijdens inspanning aan, in vergelijking met gezonde controles van dezelfde leeftijd en geslacht. De verhoogde IND bleek grotendeels het gevolg te zijn van overmatige ventilatie (hoge V̇E/V̇CO2), aangezien de dynamische ademhalingsmechanica (VT en opererende longvolumes) tijdens inspanning vergelijkbaar waren met die van gezonde controles, wanneer rekening werd gehouden met ventilatie. Belangrijk is dat deze patiënten slechts kleine afnamen in de arteriële O2-saturatie vertoonden. Deze gegevens suggereren dat patiënten met milde vormen van IPF significante inspanningsdyspnoe hebben, secundair aan verminderde beademingsefficiëntie (hoge V̇E/V̇CO2), hoewel de exacte mechanismen van verhoogde V̇E/V̇CO2 bij milde IPF onduidelijk blijven.

Verhoogde chemosensitiviteit is in verband gebracht met verhoogde V̇E/V̇CO2 bij hart- en vaatziekten. Het is redelijk om te veronderstellen dat aanhoudende V̇A/Q̇-mismatch met een verhoogde totale fysiologische dode ruimte en mogelijke sympathische overexcitatie de kenmerken van de centrale medullaire chemoreceptor bij patiënten met IPF kan veranderen, wat in ieder geval gedeeltelijk de verhoogde inspannings-V̇E/V̇CO2 verklaart. Pulmonale microvasculaire afwijkingen kunnen ook een belangrijke bijdrage leveren aan de toegenomen dode ruimte en V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning bij IPF. Patiënten met IPF en milde mechanische restrictie hebben een relatief goede gasoverdracht tussen de longblaasjes en haarvaten, zelfs in fibrotische longgebieden met interstitiële verdikking. Dit suggereert dat regionale capillaire hypoperfusie bij IPF met milde restrictie, ondanks een relatief behouden alveolair-capillaire interface, kan leiden tot een V̇A/Q̇-mismatch (met name een groter aandeel hoge V̇A/Q̇-longeenheden), wat de totale fysiologische dode ruimte en V̇E/V̇CO2. De relatieve bijdrage van verhoogde chemosensitiviteit en/of pulmonale microvasculaire afwijkingen aan verhoogde inspanning V̇E/V̇CO2 bij patiënten met milde IPF is niet vastgesteld en vormt de primaire focus van deze studie.

Behandelingsopties voor kortademigheid bij IPF zijn beperkt. Recent werk van de INSTAGE-studie toonde aan dat een combinatie van nintedanib (antifibrotisch) en sildenafil (pulmonaire vasodilatator) minimale verbetering van dyspnoe liet zien. Verbeteringen in fysieke activiteit en gasuitwisseling bij patiënten met IPF na een behandeling van 8 weken met geïnhaleerd stikstofmonoxide (iNO), een selectieve pulmonale vasodilatator, zijn echter aangetoond in andere, recentere onderzoeken. Aangezien wordt aangenomen dat patiënten met milde vormen van IPF een relatief intact capillair bed hebben, maar een relatief hoge fysiologische dode ruimte als gevolg van verzwakking van regionale pulmonale perfusie, kan selectieve vasodilatatie via inademing gunstiger zijn dan bij gevorderde ziekte met gefixeerde microvasculaire vernietiging. Dit wordt ondersteund door recent werk dat een verminderde V̇E/V̇CO2 (weerspiegelt een afname van de fysiologische dode ruimte) en dyspnoe tijdens inspanning aantoont bij patiënten met milde chronische obstructieve longziekte met minimaal of geen emfyseem. Belangrijk is dat de arteriële O2-verzadiging tijdens de training normaal was en niet werd beïnvloed door iNO, wat suggereert dat iNO geen nadelige effecten heeft op de algehele gasuitwisseling. De vermindering van V̇E/V̇CO2 tijdens inspanning met iNO suggereert dat iNO de heterogeniteit van de pulmonale microvasculaire perfusie verhoogt, wat leidt tot verbeterde V̇A/Q̇-matching, verminderde dode ruimte en dus een lagere ventilatie voor een bepaalde metabolische vraag.

Als verkennend resultaat zullen we bepalen of iNO V̇A/Q̇ verbetert en dode ruimte en daarmee gepaard gaande dyspnoe vermindert bij patiënten met IPF en milde mechanische beperking. Bovendien zou dit duidelijk aantonen of gedeeltelijk reversibele vasculaire disfunctie bijdraagt ​​aan V̇A/Q̇-mismatch, verhoogde V̇E/V̇CO2, inspiratoire neurale drive en dyspnoe bij niet-hypoxemische patiënten met IPF en minimale mechanische afwijkingen.

Achtergrond: Het is algemeen bekend dat patiënten met vergevorderde IPF mechanische en pulmonale gasuitwisselingsafwijkingen hebben die een compenserende toename van de inspiratoire neurale drive en een overdreven ventilatoire respons op inspanning vereisen, met als gevolg een toename van activiteitsgerelateerde dyspnoe. Er is echter zeer weinig werk verricht om de mechanismen van inspanningsdyspnoe te begrijpen bij IPF-patiënten bij wie restrictieve mechanica en hypoxemie niet prominent aanwezig zijn. Het voorgestelde werk heeft het potentieel om niet alleen belangrijk fysiologisch inzicht te verschaffen in de onderliggende mechanismen voor verhoogde V̇E/V̇CO2 en inspiratoire neurale drive, maar ook om therapeutische mogelijkheden te onderzoeken om de ventilatie-efficiëntie, dyspnoe, inspanningscapaciteit en uiteindelijk de kwaliteit van leven te verbeteren bij patiënten met IPF.