Inhalert nitrogenoksid (iNO) ved idiopatisk lungefibrose (IPF).

Idiopatisk lungefibrose (IPF) er en progressiv fibrotisk interstitiell lungesykdom karakterisert ved bi-basilar sub-pleural honeycombing, septal fortykkelse og traction bronchiectasis. Pasienter med IPF, selv i milde tilfeller, har en redusert treningskapasitet som er sterkt assosiert med anstrengende pustebesvær (dyspné). Vårt tidligere arbeid i IPF har vist at dyspné under trening er assosiert med økt inspiratorisk nevral drift (IND) sammenlignet med friske kontroller. Høy IND er på sin side relatert til en kombinasjon av 1) redusert ventilasjonseffektivitet (dvs. økt ventilasjon i forhold til karbondioksidproduksjon (V̇E/V̇CO2)); 2) unormal dynamisk pustemekanikk (avstumpet tidalvolum (VT) og kritisk lavt inspiratorisk reservevolum (IRV)), spesielt ved mer avansert sykdom, og; 3) nedsatt lungegassutveksling (dvs. diffusjonsbegrensning og arteriell hypoksemi).

Foreløpig arbeid fra laboratoriet vårt hos pasienter med IPF, men bare mild restriksjon (total lungekapasitet (TLC) >70 % spådd) viste forhøyet IND og dyspné under trening, sammenlignet med friske alders- og kjønnsmatchede kontroller. Den økte IND så ut til i stor grad å være et resultat av overflødig ventilasjon (høy V̇E/V̇CO2), ettersom dynamisk respirasjonsmekanikk (VT og operasjonelle lungevolum) under trening var lik friske kontroller, når det ble tatt hensyn til ventilasjon. Viktigere, disse pasientene viste bare mindre reduksjoner i arteriell O2-metning. Disse dataene tyder på at pasienter med milde former for IPF har betydelig anstrengelsesdyspné, sekundært til redusert ventilasjonseffektivitet (høy V̇E/V̇CO2), selv om de eksakte mekanismene for forhøyet V̇E/V̇CO2 i mild IPF fortsatt er uklare.

Økt kjemosensitivitet har vært knyttet til forhøyet V̇E/V̇CO2 ved hjerte- og lungesykdommer. Det er rimelig å postulere at vedvarende V̇A/Q̇ mismatch med forhøyet totalt fysiologisk dødrom og mulig sympatisk overeksitasjon kan endre sentrale medullære kjemoreseptorkarakteristikker hos pasienter med IPF, noe som i det minste delvis forklarer forhøyet trening V̇E/V̇CO2. Lungemikrovaskulære abnormiteter kan også være en viktig bidragsyter til økt dødrom og V̇E/V̇CO2 under trening i IPF. Pasienter med IPF og mild mekanisk restriksjon har relativt bevart gassoverføring mellom alveolene og kapillærene, selv i fibrotiske lungeregioner med interstitiell fortykkelse. Dette antyder at regional kapillær hypoperfusjon i IPF med mild restriksjon, til tross for en relativt bevart alveolær-kapillær grensesnitt, kan føre til V̇A/Q̇ mismatch (spesifikt en økt andel høye V̇A/Q̇ lungeenheter), noe som vil øke totalt fysiologisk dødrom og V̇E/V̇CO2. Det relative bidraget av økt kjemosensitivitet og/eller lungemikrovaskulære abnormiteter til økt trening V̇E/V̇CO2 hos pasienter med mild IPF er ikke bestemt og er hovedfokuset i denne studien.

Behandlingsmuligheter for dyspnébehandling ved IPF er begrenset. Nylig arbeid fra INSTAGE-studien viste at en kombinasjon av nintedanib (anti-fibrotisk) og sildenafil (pulmonal vasodilator) viste minimal forbedring av dyspné. Imidlertid har forbedringer i fysisk aktivitet og gassutveksling hos pasienter med IPF etter 8-ukers behandling med inhalert nitrogenoksid (iNO), en selektiv pulmonal vasodilator blitt vist i andre, nyere studier. Siden pasienter med milde former for IPF antas å ha en relativt intakt kapillærseng, men et relativt høyt fysiologisk dødrom på grunn av svekkelse av regional lungeperfusjon, kan inhalert selektiv vasodilatasjon være mer fordelaktig enn ved avansert sykdom med fast mikrovaskulær ødeleggelse. Dette støttes av nyere arbeid som demonstrerer en redusert V̇E/V̇CO2 (som gjenspeiler en reduksjon i fysiologisk dødrom) og dyspné under trening hos pasienter med mild kronisk obstruktiv lungesykdom med minimal eller ingen emfysem. Det er viktig at arteriell O2-metning var normal under trening og upåvirket av iNO, noe som antyder ingen skadelige effekter av iNO på total gassutveksling. Reduksjonen i V̇E/V̇CO2 under trening med iNO antyder at iNO øker pulmonal mikrovaskulær perfusjonsheterogenitet, noe som fører til forbedret V̇A/Q̇-matching, redusert dødrom og derfor lavere ventilasjon for et gitt metabolsk behov.

Som et utforskende resultat vil vi avgjøre om iNO forbedrer V̇A/Q̇ og reduserer dødt rom og tilhørende dyspné, hos pasienter med IPF og mild mekanisk restriksjon. Dessuten vil dette klart fastslå om delvis reversibel vaskulær dysfunksjon bidrar til V̇A/Q̇ mismatch, forhøyet V̇E/V̇CO2, inspiratorisk nevrale drift og dyspné eksisterer hos ikke-hypoksemiske pasienter med IPF og minimale mekaniske abnormiteter.

Begrunnelse: Det er godt etablert at pasienter med avansert IPF har abnormiteter i mekanisk og pulmonal gassutveksling som krever kompenserende økning i inspiratorisk nevrale drift og en overdreven ventilasjonsrespons på trening med påfølgende økning i aktivitetsrelatert dyspné. Det er imidlertid gjort svært lite arbeid for å forstå mekanismer for anstrengelsesdyspné hos pasienter med IPF hvor restriktiv mekanikk og hypoksemi ikke er fremtredende. Det foreslåtte arbeidet har potensial til ikke bare å gi viktig fysiologisk innsikt i de underliggende mekanismene for økt V̇E/V̇CO2 og inspiratorisk nevrale drift, men også å undersøke terapeutiske veier for å forbedre ventilasjonseffektiviteten, dyspné, treningskapasitet og til syvende og sist livskvalitet hos pasienter med IPF.