Вдыхание оксида азота (iNO) при идиопатическом легочном фиброзе (ИЛФ).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) представляет собой прогрессирующее фиброзное интерстициальное заболевание легких, характеризующееся бибазилярной субплевральной сотовой структурой, утолщением перегородки и тракционными бронхоэктазами. Пациенты с ИЛФ, даже в легких случаях, имеют сниженную толерантность к физической нагрузке, что тесно связано с одышкой при физической нагрузке (одышкой). Наша предыдущая работа с ИЛФ показала, что одышка во время упражнений связана с усилением инспираторной нервной системы (IND) по сравнению со здоровыми людьми. Высокий IND, в свою очередь, связан с комбинацией 1) сниженной эффективности вентиляции (т.е. повышенная вентиляция по сравнению с производством углекислого газа (V̇E/V̇CO2)); 2) аномальная динамическая механика дыхания (притупленный дыхательный объем (VT) и критически низкий резервный объем вдоха (IRV)), особенно при более поздних стадиях заболевания, и; 3) нарушение легочного газообмена (т.е. ограничение диффузии и артериальная гипоксемия).

Предварительная работа в нашей лаборатории у пациентов с ИЛФ, но только с легкими ограничениями (общая емкость легких (ОЕЛ)> 70% от должного) продемонстрировала повышенный IND и одышку во время упражнений по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы того же возраста и пола. Увеличение IND, по-видимому, было в значительной степени результатом избыточной вентиляции (высокий V̇E/V̇CO2), поскольку динамическая дыхательная механика (VT и рабочие объемы легких) во время упражнений были аналогичны здоровым контролям с учетом вентиляции. Важно отметить, что у этих пациентов наблюдалось лишь незначительное снижение насыщения артериальной крови кислородом. Эти данные свидетельствуют о том, что пациенты с легкими формами ИЛФ имеют выраженную одышку при физической нагрузке, вторичную по отношению к снижению эффективности вентиляции (высокий уровень VE/VCO2), хотя точные механизмы повышения VE/VCO2 при легкой форме ИЛФ остаются неясными.

Повышенная химиочувствительность была связана с повышенным V̇E/V̇CO2 при сердечно-легочных заболеваниях. Разумно предположить, что постоянное несоответствие V̇A/Q̇ с повышенным общим физиологическим мертвым пространством и возможным симпатическим гипервозбуждением может изменить характеристики центральных медуллярных хеморецепторов у пациентов с ИЛФ, по крайней мере, частично объясняя повышенное VE/VCO2 при физической нагрузке. Легочные микрососудистые аномалии также могут быть ключевым фактором увеличения мертвого пространства и V̇E/V̇CO2 во время упражнений при ИЛФ. У пациентов с ИЛФ и легкими механическими ограничениями относительно сохранен газообмен между альвеолами и капиллярами, даже в фиброзных участках легкого с интерстициальным утолщением. Это говорит о том, что региональная капиллярная гипоперфузия при ИЛФ с легкой рестрикцией, несмотря на относительно сохранный альвеолярно-капиллярный интерфейс, может привести к несоответствию VA/Q̇ (в частности, увеличению доли легочных единиц с высоким VA/Q̇), что приведет к увеличению общего физиологического мертвого пространства и V̇E/V̇CO2. Относительный вклад повышенной химиочувствительности и/или легочных микрососудистых аномалий в повышение VE/VCO2 при нагрузке у пациентов с легкой формой ИЛФ не был определен и является основным направлением этого исследования.

Варианты лечения одышки при ИЛФ ограничены. Недавняя работа в рамках исследования INSTAGE показала, что комбинация нинтеданиба (антифибротик) и силденафила (легочный вазодилататор) показала минимальное уменьшение одышки. Однако улучшение физической активности и газообмена у пациентов с ИЛФ после 8-недельного лечения ингаляционным оксидом азота (iNO), селективным легочным сосудорасширяющим средством, было продемонстрировано в других, более поздних исследованиях. Поскольку считается, что пациенты с легкими формами ИЛФ имеют относительно интактное капиллярное русло, но относительно большое физиологическое мертвое пространство из-за ослабления регионарной легочной перфузии, ингаляционная селективная вазодилатация может быть более эффективной, чем при запущенном заболевании с фиксированной деструкцией микрососудов. Это подтверждается недавней работой, демонстрирующей снижение V̇E/V̇CO2 (отражающее уменьшение физиологического мертвого пространства) и одышку во время физической нагрузки у пациентов с легкой хронической обструктивной болезнью легких с минимальной эмфиземой или без нее. Важно отметить, что насыщение артериальной крови O2 было нормальным во время упражнений и не зависело от iNO, что свидетельствует об отсутствии вредного воздействия iNO на общий газообмен. Снижение V̇E/V̇CO2 во время упражнений с iNO предполагает, что iNO увеличивает неоднородность легочной микрососудистой перфузии, что приводит к улучшению соответствия V̇A/Q̇, уменьшению мертвого пространства и, следовательно, к более низкой вентиляции для данной метаболической потребности.

В качестве исследовательского результата мы определим, улучшает ли iNO VA/Q̇ и уменьшает ли мертвое пространство и сопутствующую одышку у пациентов с ИЛФ и легкими механическими ограничениями. Кроме того, это позволит четко установить, способствует ли частично обратимая сосудистая дисфункция несоответствию V̇A/Q̇, повышенному V̇E/V̇CO2, инспираторному нервному драйву и одышке у пациентов без гипоксемии с ИЛФ и минимальными механическими аномалиями.

Обоснование. Хорошо известно, что у пациентов с прогрессирующей ИЛФ имеются нарушения механического и легочного газообмена, которые требуют компенсаторного усиления инспираторного нервного влечения и усиленного дыхательного ответа на физическую нагрузку с последующим усилением одышки, связанной с физической активностью. Однако было проделано очень мало работы для понимания механизмов одышки при физической нагрузке у пациентов с ИЛФ, у которых рестриктивная механика и гипоксемия не выражены. Предлагаемая работа может не только обеспечить важное физиологическое понимание основных механизмов повышения V̇E/V̇CO2 и инспираторного нервного влечения, но также изучить терапевтические возможности для улучшения эффективности вентиляции, одышки, переносимости физической нагрузки и, в конечном счете, качества жизни у пациентов с ИПФ.