Dos tät återutmaning av hög dos metotrexat med glukarpidas för återfall av primärlymfom i centrala nervsystemet (METHOGLU)
Dos Dense Re-challenge av högdos metotrexat (HD-MTX) med glukarpidas (CPG2) för återfall av primärt lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL): En fas I-studie
Högdos intravenöst metotrexat (HD-MTX) är nyckelläkemedlet vid behandling av primärt lymfom i centrala nervsystemet (PCNSL). HD-MTX levereras vanligtvis med tidsintervall från 10 till 21 dagar. Minskning av injektionstidsintervallet begränsas av MTX renal utsöndring och systemisk toxicitet.
Glukarpidas (CPG2) är ett rekombinant bakteriellt räddningsenzym som klyver cirkulerande MTX till inaktiva metaboliter, vilket minskar plasmakoncentrationerna av MTX inom några minuter.
Forskningshypotesen är att CPG2 som används efter HD-MTX-injektion gör det möjligt att minska tidsintervallet mellan MTX-injektioner, öka dosintensiteten av kemoterapin, minska systemisk toxicitet och varaktighet av sjukhusvistelse.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Detaljerad beskrivning
Open-label multicenter Fas I dossökningsstudie baserad på 3+3 eskaleringsdesign. Fas I kommer att följa en standard "3+3" dosnivåeskaleringsdesign med reducerat tidsintervall för HD-MTX-injektioner vid fast dos av HD-MTX för att fastställa det minsta tolererade tidsintervallet.
HD-MTX (metotrexat) administreras intravenöst i dosen 3,5 g/m² (kroppsyta begränsad till 2 m2) under 2 till 3 timmar, följt vid H24 av glukarpidas med 3 olika administreringsintervall för MTX: 8 dagar, 6 dagar, och 5 dagar.
Behandlingarna kommer att fortsätta under maximalt 6 injektioner tills sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet eller utredarens/patientens beslut.
Tre dosnivåer skulle kunna utforskas under toxicitetsrestriktioner, där doskombinationen för varje kohort av tre försökspersoner kommer att bestämmas av 3+3-eskaleringsregeln. Tre schemalagda dosnivåer kommer att vara: var 8:e dag, var 6:e dag och var 5:e dag.
Startschemat för HD-MTX kommer att vara en administrering av HD-MTX var 8:e dag för 6 injektioner.
Dosen av MTX kommer att fastställas och kommer inte att ändras. Det är inte tillåtet att hoppa över dosnivån. Ingen dosökning inom patienten är tillåten.
DLT-utvärderingsperioden börjar med den första dosen metotrexat och slutar i början av den 25:e dagen efter den första MTX-infusionen.
Studietyp
Inskrivning (Förväntat)
Fas
- Fas 1
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Caroline HOUILLIER, MD
- Telefonnummer: 01 42 16 41 60
- E-post: caroline.houillier@aphp.fr
Studera Kontakt Backup
- Namn: Khê HOANG-XUAN, MD,PhD
- Telefonnummer: 01 42 16 03 81
- E-post: khe.hoang-xuan@aphp.fr
Studieorter
-
-
-
Paris, Frankrike, 75013
- Rekrytering
- Hôpital Pitié-Salpêtrière
-
Huvudutredare:
- Caroline HOUILLIER, MD
-
Kontakt:
- Caroline HOUILLIER, MD
- Telefonnummer: 01 42 16 41 60
- E-post: caroline.houillier@aphp.fr
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Kön som är behöriga för studier
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Cerebralt återfall av primärt CNS-lymfom (valfri linje)
- Patologisk diagnos av diffust storcelligt B-lymfom (eller cytologisk diagnos i CSF eller i glaskroppen) vid initial diagnos (inte obligatoriskt vid tidpunkten för aktuellt återfall)
- Frånvaro av systemisk inblandning bekräftad av helkropps-CT-skanning och/eller FDG-PET-skanning
- Ålder≥18 år
- HD-MTX-baserad kemoterapi i första linjens behandling, med fullständigt svar som varar i minst 6 månader efter slutet av första linjens behandling
- Ingen administrering av annan anticancerterapi inom 3 veckor före inkludering
- Karnofsky prestandastatus (KPS) ≥ 50
Adekvat hematologisk, njur- och leverfunktion (tillräckliga laboratorieparametrar inom 21 dagar):
- Absolut neutrofilantal (ANC) >1000/mm3
- Trombocyter > 100 000/mm3 oberoende av transfusionsstöd
- Alaninaminotransferas och aspartataminotransferas ≤ 3 x övre normalgräns (ULN) och/eller total bilirubin ≤ 1,5x ULN, såvida det inte är relaterat till Gilberts eller Meulengrachts sjukdom
- Uppskattad glomerulär filtreringshastighet ≥ 60 ml/min/1,73 m2) (MDRD)
- Alla icke-hematologiska biverkningar (AE) relaterade till tidigare behandling försvann helt eller förbättrades till grad 1-2 (förutom alopeci eller trötthet).
- Skriftligt informerat samtycke, som kan undertecknas av den pålitliga personen eller nära anhöriga om patientens neurologiska status inte tillåter honom att skriva under. Om patienten inte kan underteckna samtycke vid baslinjen, men hans neurologiska status förbättras under behandlingen, kommer han att bli ombedd att ge sitt skriftliga informerade "uppföljande" samtycke
Exklusions kriterier:
- Positiv HIV-serologi
- Aktiv virusinfektion med hepatit B- eller C-virus
- Redan existerande immunbrist (organtransplanterad mottagare)
- Relevant kongestiv hjärtsvikt som stör hydreringen
- Isolerat CNS-relaps av systemiskt non-Hodgkins lymfom (NHL)
- Graviditet eller amning. Ett effektivt preventivmedel är obligatoriskt för patienter (fertila män och kvinnor) under hela studiedeltagandet och under minst 6 månader efter avslutad MTX. Män får inte donera spermier under hela studiedeltagandet och under minst 6 månader efter avslutad MTX.
- Tredje utrymmet (dvs. pleurautgjutning, ascites, förlängt ödem).
- Fetma (kroppsmassaindex >30 kg/m2).
- Alla andra aktiva maligniteter, förutom basocellulärt karcinom och icke-invasiv livmoderhalscancer
- Absolut kontraindikation mot MTX eller leukovorin
- Tidigare användning av karboxipeptidas för fördröjd MTX-utsöndring och njurdysfunktion efter HD-MTX
- Ingen socialförsäkringstillhörighet
- Personer under rättsskydd (handledning eller kuratorskap) eller säkerhetsåtgärd
- Deltagande i någon annan klinisk prövning (Jardé 1 och 2) antingen 1 månad före eller under denna studie.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Sekventiell tilldelning
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: CPG2
6 infusioner av glukarpidas
|
Glukarpidas (CPG2) Dos: 2000 E (2 injektionsflaskor med 1000 E per dos) 5 minuters intravenös administrering 24 timmar efter varje metotrexatinfusion (dvs. 6 gånger i hela protokollet)
MTX kommer att administreras 6 gånger under protokollet, med ett varierande intervall på 8, 6 eller 5 dagar.
Det kommer att administreras i en 2 till 3-timmars IV-infusion, i dosen 3,5 g/m2 (kroppsyta begränsad till 2 m2).
Varje MTX-administrering kommer att föregås av en förhydrering och kommer att följas av en efterhydrering
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomsten av ett dosschema begränsande toxicitet (DLT)
Tidsram: 25:e dagen efter den första injektionen av metotrexat
|
definieras som någon av följande händelser bedömda som relaterade till eller möjligen relaterade till metotrexat:
|
25:e dagen efter den första injektionen av metotrexat
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frekvens och gradering av biverkningar enligt NCI-CTCAE v5.0
Tidsram: genom avslutad studie, i genomsnitt 4 månader
|
genom avslutad studie, i genomsnitt 4 månader
|
|
|
Genomsnittlig poäng för neurokognition bedömd genom neuropsykologisk testning vid baslinjen och inom - Neurokognition utvärderad genom neuropsykologisk testning vid baslinjen och inom 3 månader efter avslutad HD-MTX-behandling
Tidsram: 3 månader efter avslutad HD-MTX-behandling
|
3 månader efter avslutad HD-MTX-behandling
|
|
|
Total svarsfrekvens enligt IPCG-kriterier
Tidsram: Efter 3 cykler (varje cykel är 5, 6 eller 8 dagar), i slutet av behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter avslutad behandling (upp till 48 dagar)
|
Efter 3 cykler (varje cykel är 5, 6 eller 8 dagar), i slutet av behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter avslutad behandling (upp till 48 dagar)
|
|
|
Medelvärde av doser av MTX och dess metaboliter i blod, urin och cerebrospinalvätska (CSF)
Tidsram: Vid den första och tredje cykeln (varje cykel är 5, 6 eller 8 dagar)
|
Vid den första och tredje cykeln (varje cykel är 5, 6 eller 8 dagar)
|
|
|
Genomsnittlig dosering av anti-glukarpidasantikroppar
Tidsram: Vid baslinjen, sedan före varje CPG2-dos, i slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter slutet av HD-MTX-behandlingen. (upp till 48 dagar)
|
Vid baslinjen, sedan före varje CPG2-dos, i slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter slutet av HD-MTX-behandlingen. (upp till 48 dagar)
|
|
|
Genomsnittlig global poäng för livskvalitetsbedömning mätt med EORTC QLQ-C30-skalan
Tidsram: Vid baslinjen, i slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar)]
|
Vid baslinjen, i slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar)]
|
|
|
Genomsnittlig global poäng för livskvalitetsbedömning mätt med Brain Module (BM 20)
Tidsram: Vid baslinjen, i slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar)
|
Vid baslinjen, i slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar) och 3 månader efter slutet av HD-MTX-behandlingen (upp till 48 dagar)
|
|
|
Medianlängd av behandlingsrelaterad sjukhusvistelse på akutvårdsavdelning
Tidsram: Från dag 1 till utskrivning från sjukhus, i genomsnitt 4 till 7 veckor
|
Definierat som den kumulativa tiden från starten av HD MTX-protokollet (inklusive förhydreringen) till dess eliminering
|
Från dag 1 till utskrivning från sjukhus, i genomsnitt 4 till 7 veckor
|
|
Medelvärde för dosering av CSF IL-10
Tidsram: Vid baslinjen och i slutet av behandlingen (upp till 48 dagar)
|
Vid baslinjen och i slutet av behandlingen (upp till 48 dagar)
|
|
|
Mediantiden för sjukhusvistelse under behandlingen
Tidsram: Från dag 1 till slutet av behandlingen (upp till 48 dagar)
|
Varaktighet av behandlingsrelaterad sjukhusvistelse på akutavdelning
|
Från dag 1 till slutet av behandlingen (upp till 48 dagar)
|
Samarbetspartners och utredare
Samarbetspartners
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Förväntat)
Avslutad studie (Förväntat)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Immunsystemets sjukdomar
- Neoplasmer efter histologisk typ
- Neoplasmer
- Lymfoproliferativa störningar
- Lymfatiska sjukdomar
- Immunproliferativa störningar
- Lymfom
- Läkemedels fysiologiska effekter
- Molekylära mekanismer för farmakologisk verkan
- Nukleinsyrasynteshämmare
- Enzyminhibitorer
- Antireumatiska medel
- Antimetaboliter, antineoplastiska
- Antimetaboliter
- Antineoplastiska medel
- Immunsuppressiva medel
- Immunologiska faktorer
- Dermatologiska medel
- Reproduktionskontrollmedel
- Abortframkallande medel, icke-steroida
- Abortmedel
- Folsyraantagonister
- Metotrexat
Andra studie-ID-nummer
- APHP201186
- 2021-000210-42 (EudraCT-nummer)
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
De förfaranden som genomförs med den franska datasekretessmyndigheten (CNIL, Commission nationale de l'informatique et des libertés) ger inte utrymme för överföring av databasen, inte heller informations- och samtyckesdokument som undertecknats av patienterna.
Samråd av redaktionen eller intresserade forskare av enskilda deltagares data som ligger till grund för de resultat som redovisas i artikeln efter avidentifiering kan ändå övervägas, under förutsättning att villkoren för sådant samråd i förväg har fastställts och med respekt för efterlevnaden av gällande bestämmelser.
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
- SAV
- ICF
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .