Dose Dense hernieuwde provocatie van hoge dosis methotrexaat met glucarpidase voor gerecidiveerd primair centraal zenuwstelsel lymfoom (METHOGLU)
Dose Dense hernieuwde uitdaging van hoge dosis methotrexaat (HD-MTX) met glucarpidase (CPG2) voor recidiverend primair centraal zenuwstelsellymfoom (PCNSL): een fase I-onderzoek
Hooggedoseerd intraveneus methotrexaat (HD-MTX) is het belangrijkste geneesmiddel bij de behandeling van primair centraal zenuwstelsellymfoom (PCNSL). HD-MTX wordt meestal geleverd met een tijdsinterval van 10 tot 21 dagen. Verkorting van het injectietijdinterval wordt beperkt door MTX-uitscheiding via de nieren en systemische toxiciteit.
Glucarpidase (CPG2) is een recombinant bacterieel reddingsenzym dat circulerende MTX splitst in inactieve metabolieten, waardoor de plasma-MTX-concentraties binnen enkele minuten worden verlaagd.
De onderzoekshypothese is dat CPG2 gebruikt na HD-MTX-injectie het mogelijk maakt om het tijdsinterval tussen MTX-injecties te verkorten, de dosisintensiteit van de chemotherapie te verhogen, de systemische toxiciteit en de duur van ziekenhuisopname te verminderen.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Open-label multicenter Fase I dosisbepalingsonderzoek gebaseerd op 3+3 escalatieontwerp. Fase I volgt een standaard "3+3" dosisniveau-escalatieontwerp met een korter tijdsinterval van HD-MTX-injecties bij een vaste dosis HD-MTX om het minimaal getolereerde tijdsinterval vast te stellen.
HD-MTX (methotrexaat) wordt intraveneus toegediend in een dosis van 3,5 g/m² (lichaamsoppervlak met een maximum van 2 m2) gedurende 2 tot 3 uur, gevolgd op H24 door glucarpidase met 3 verschillende MTX-toedieningsintervallen: 8 dagen, 6 dagen, en 5 dagen.
Behandelingen zullen worden voortgezet voor maximaal 6 injecties tot ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit of de beslissing van de onderzoeker/patiënt.
Er zouden drie dosisniveaus kunnen worden onderzocht onder toxiciteitsbeperkingen, waarbij de dosiscombinatie voor elk cohort van drie proefpersonen zal worden bepaald door middel van een 3+3-escalatieregel. Er zijn drie schemadosisniveaus: elke 8 dagen, elke 6 dagen en elke 5 dagen.
De aanvangsdosering van HD-MTX is één toediening van HD-MTX om de 8 dagen voor 6 injecties.
De dosis MTX staat vast en wordt niet gewijzigd. Het overslaan van het dosisniveau is niet toegestaan. Dosisescalatie binnen de patiënt is niet toegestaan.
De DLT-evaluatieperiode begint met de eerste dosis methotrexaat en eindigt aan het begin van de 25e dag na de eerste MTX-infusie.
Studietype
Inschrijving (Verwacht)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Caroline HOUILLIER, MD
- Telefoonnummer: 01 42 16 41 60
- E-mail: caroline.houillier@aphp.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Khê HOANG-XUAN, MD,PhD
- Telefoonnummer: 01 42 16 03 81
- E-mail: khe.hoang-xuan@aphp.fr
Studie Locaties
-
-
-
Paris, Frankrijk, 75013
- Werving
- Hopital Pitie-Salpetriere
-
Hoofdonderzoeker:
- Caroline HOUILLIER, MD
-
Contact:
- Caroline HOUILLIER, MD
- Telefoonnummer: 01 42 16 41 60
- E-mail: caroline.houillier@aphp.fr
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Cerebrale terugval van primair CZS-lymfoom (elke lijn)
- Pathologische diagnose van diffuus grootcellig B-cellymfoom (of cytologische diagnose in het CSF of in het glasvocht) bij initiële diagnose (niet verplicht op het moment van de huidige terugval)
- Afwezigheid van enige systemische betrokkenheid bevestigd door CT-scan van het hele lichaam en/of FDG-PET-scan
- Leeftijd≥18 jaar
- Op HD-MTX gebaseerde chemotherapie in eerstelijnsbehandeling, met volledige respons die ten minste 6 maanden aanhoudt na het einde van de eerstelijnsbehandeling
- Geen toediening van andere antikankertherapie binnen de 3 weken voorafgaand aan opname
- Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥ 50
Adequate hematologische, nier- en leverfunctie (adequate laboratoriumparameters binnen 21 dagen):
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >1000/mm3
- Bloedplaatjes > 100.000/mm3 onafhankelijk van transfusieondersteuning
- Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN) en/of totaal bilirubine ≤ 1,5x ULN, tenzij gerelateerd aan de ziekte van Gilbert of Meulengracht
- Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≥ 60 ml/min/1,73 m2) (MDRD)
- Alle niet-hematologische bijwerkingen (AE's) gerelateerd aan eerdere therapie verdwenen volledig of verbeterden tot graad 1-2 (behalve alopecia of vermoeidheid).
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming, die kan worden ondertekend door de betrouwbare persoon of naaste familieleden in het geval de neurologische status van de patiënt hem niet toestaat om te ondertekenen. In het geval dat de patiënt de toestemming niet kan ondertekenen bij baseline, maar zijn neurologische status verbetert tijdens de behandeling, zal hem gevraagd worden om zijn schriftelijke geïnformeerde "follow-up" toestemming te geven
Uitsluitingscriteria:
- Positieve hiv-serologie
- Actieve virale infectie met Hepatitis B- of C-virus
- Reeds bestaande immunodeficiëntie (ontvanger van orgaantransplantatie)
- Relevant congestief hartfalen dat de hydratatie verstoort
- Geïsoleerde CZS-terugval van systemisch non-Hodgkin-lymfoom (NHL)
- Zwangerschap of borstvoeding. Een effectieve anticonceptie is verplicht voor patiënten (mannen en vrouwen in de vruchtbare leeftijd) tijdens de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van MTX. Mannen mogen tijdens hun deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na het einde van MTX geen sperma doneren.
- Derde ruimte (d.w.z. pleurale effusie, ascites, uitgebreid oedeem).
- Obesitas (body mass index >30 kg/m2).
- Elke andere actieve maligniteit, behalve basocellulair carcinoom en niet-invasieve baarmoederhalskanker
- Absolute contra-indicatie voor MTX of leucovorine
- Eerder gebruik van carboxypeptidase voor vertraagde MTX-uitscheiding en nierdisfunctie na HD-MTX
- Geen aansluiting bij de sociale zekerheid
- Personen onder wettelijke bescherming (voogdij of curatele) of veiligheidsmaatregel
- Deelname aan een andere klinische studie (Jardé 1 en 2) hetzij 1 maand voorafgaand aan of tijdens deze studie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: CPG2
6 infusies van glucarpidase
|
Glucarpidase (CPG2) Dosis: 2000 E (2 injectieflacons van 1000 E per dosis) 5 minuten intraveneuze toediening 24 uur na elke methotrexaatinfusie (d.w.z. 6 keer in het hele protocol)
MTX wordt tijdens het protocol 6 keer toegediend, met een variabel interval van 8, 6 of 5 dagen.
Het wordt toegediend via een intraveneus infuus van 2 tot 3 uur, in een dosis van 3,5 g/m2 (lichaamsoppervlak met een maximum van 2 m2).
Elke MTX-toediening wordt voorafgegaan door een prehydratatie en wordt gevolgd door een posthydratatie
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Het optreden van een dosisschema beperkende toxiciteit (DLT)
Tijdsspanne: 25e dag na de eerste injectie methotrexaat
|
gedefinieerd als een van de volgende gebeurtenissen die worden beoordeeld als gerelateerd of mogelijk gerelateerd aan methotrexaat:
|
25e dag na de eerste injectie methotrexaat
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Frequentie en gradatie van bijwerkingen volgens NCI-CTCAE v5.0
Tijdsspanne: tot voltooiing van de studie, gemiddeld 4 maanden
|
tot voltooiing van de studie, gemiddeld 4 maanden
|
|
|
Gemiddelde score van neurocognitie beoordeeld door neuropsychologische tests bij baseline en binnen de - Neurocognitie beoordeeld door neuropsychologische tests bij baseline en binnen de 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling
Tijdsspanne: 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling
|
3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling
|
|
|
Algehele respons volgens IPCG-criteria
Tijdsspanne: Na 3 cycli (elke cyclus duurt 5, 6 of 8 dagen), aan het einde van de behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de behandeling (tot 48 dagen)
|
Na 3 cycli (elke cyclus duurt 5, 6 of 8 dagen), aan het einde van de behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de behandeling (tot 48 dagen)
|
|
|
Gemiddelde doseringen van MTX en zijn metabolieten in het bloed, urine en cerebrospinale vloeistof (CSF)
Tijdsspanne: Bij de eerste en de derde cyclus (elke cyclus duurt 5, 6 of 8 dagen)
|
Bij de eerste en de derde cyclus (elke cyclus duurt 5, 6 of 8 dagen)
|
|
|
Gemiddelde dosering van anti-glucarpidase-antilichamen
Tijdsspanne: Bij baseline, daarna voorafgaand aan elke CPG2-dosis, aan het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen).
|
Bij baseline, daarna voorafgaand aan elke CPG2-dosis, aan het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen).
|
|
|
Gemiddelde globale score van beoordeling van kwaliteit van leven, gemeten met de EORTC QLQ-C30-schaal
Tijdsspanne: Bij baseline, aan het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen)]
|
Bij baseline, aan het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen)]
|
|
|
Gemiddelde globale score van beoordeling van kwaliteit van leven gemeten met Brain Module (BM 20)
Tijdsspanne: Bij baseline, aan het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen)
|
Bij baseline, aan het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen) en 3 maanden na het einde van de HD-MTX-behandeling (tot 48 dagen)
|
|
|
Mediane duur van behandelingsgerelateerde ziekenhuisopname op de afdeling acute zorg
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 tot ontslag uit het ziekenhuis gemiddeld 4 tot 7 weken
|
Gedefinieerd als de cumulatieve tijd vanaf het begin van het HD MTX-protocol (inclusief de pre-hydratatie) tot de eliminatie ervan
|
Vanaf dag 1 tot ontslag uit het ziekenhuis gemiddeld 4 tot 7 weken
|
|
Gemiddelde dosering van CSF IL-10
Tijdsspanne: Bij baseline en aan het einde van de behandeling (tot 48 dagen)
|
Bij baseline en aan het einde van de behandeling (tot 48 dagen)
|
|
|
Mediane duur van ziekenhuisopname tijdens de behandeling
Tijdsspanne: Vanaf dag 1 tot het einde van de behandeling (tot 48 dagen)
|
Duur van behandelingsgerelateerde ziekenhuisopname op de afdeling acute zorg
|
Vanaf dag 1 tot het einde van de behandeling (tot 48 dagen)
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Verwacht)
Studie voltooiing (Verwacht)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Ziekten van het immuunsysteem
- Neoplasmata per histologisch type
- Neoplasmata
- Lymfoproliferatieve aandoeningen
- Lymfatische ziekten
- Immunoproliferatieve aandoeningen
- Lymfoom
- Fysiologische effecten van medicijnen
- Moleculaire mechanismen van farmacologische werking
- Nucleïnezuursyntheseremmers
- Enzymremmers
- Antireumatische middelen
- Antimetabolieten, antineoplastische
- Antimetabolieten
- Antineoplastische middelen
- Immunosuppressieve middelen
- Immunologische factoren
- Dermatologische middelen
- Reproductieve controlemiddelen
- Afbrekende middelen, niet-steroïde
- Abortieve agenten
- Foliumzuurantagonisten
- Methotrexaat
Andere studie-ID-nummers
- APHP201186
- 2021-000210-42 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Beschrijving IPD-plan
De procedures die worden uitgevoerd met de Franse gegevensbeschermingsautoriteit (CNIL, Commission nationale de l'informatique et des libertés) voorzien niet in de overdracht van de database, noch in de door de patiënten ondertekende informatie- en toestemmingsdocumenten.
Raadpleging door de redactieraad of geïnteresseerde onderzoekers van individuele deelnemersgegevens die ten grondslag liggen aan de in het artikel gerapporteerde resultaten na de-identificatie kan niettemin worden overwogen, mits vooraf de voorwaarden van dergelijke raadpleging worden bepaald en met inachtneming van de toepasselijke regelgeving.
IPD-tijdsbestek voor delen
IPD-toegangscriteria voor delen
IPD delen Ondersteunend informatietype
- LEERPROTOCOOL
- SAP
- ICF
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .