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Dose Dense Re-challenge di metotrexato ad alte dosi con glucarpidase per linfoma primitivo del sistema nervoso centrale recidivato (METHOGLU)

24 ottobre 2022 aggiornato da: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Dose Dense Re-challenge di metotrexato ad alte dosi (HD-MTX) con glucarpidasi (CPG2) per linfoma primario del sistema nervoso centrale recidivato (PCNSL): uno studio di fase I

Il metotrexato per via endovenosa ad alte dosi (HD-MTX) è il farmaco chiave nel trattamento del linfoma primario del sistema nervoso centrale (PCNSL). L'HD-MTX viene solitamente consegnato con un intervallo di tempo compreso tra 10 e 21 giorni. La riduzione dell'intervallo di tempo tra le iniezioni è limitata dall'escrezione renale di MTX e dalla tossicità sistemica.

La glucarpidasi (CPG2) è un enzima di salvataggio batterico ricombinante che scinde l'MTX circolante in metaboliti inattivi, riducendo le concentrazioni plasmatiche di MTX in pochi minuti.

L'ipotesi di ricerca è che il CPG2 utilizzato dopo l'iniezione di HD-MTX consenta di ridurre l'intervallo di tempo tra le iniezioni di MTX, aumentare l'intensità della dose della chemioterapia, ridurre la tossicità sistemica e la durata del ricovero.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Studio multicentrico in aperto di Fase I per la determinazione della dose basato su un progetto di escalation 3+3. La fase I seguirà un progetto standard di escalation del livello di dose "3+3" con un intervallo di tempo ridotto delle iniezioni di HD-MTX a dose fissa di HD-MTX per stabilire l'intervallo di tempo minimo tollerato.

HD-MTX (metotrexato) viene somministrato per via endovenosa alla dose di 3,5 g/m² (superficie corporea limitata a 2 m2) per 2-3 ore, seguito a H24 da glucarpidasi con 3 diversi intervalli di somministrazione di MTX: 8 giorni, 6 giorni, e 5 giorni.

I trattamenti continueranno per un massimo di 6 iniezioni fino a progressione della malattia, tossicità inaccettabile o decisione dello sperimentatore/paziente.

Tre livelli di dose potrebbero essere esplorati sotto restrizioni di tossicità, in cui la combinazione di dosi per ciascuna coorte di tre soggetti sarà determinata dalla regola di escalation 3+3. Tre livelli di dose programmata saranno: ogni 8 giorni, ogni 6 giorni e ogni 5 giorni.

La dose programmata iniziale di HD-MTX sarà una somministrazione di HD-MTX ogni 8 giorni per 6 iniezioni.

La dose di MTX sarà fissa e non sarà modificata. Non sarà consentito saltare il livello di dose. Non è consentita alcuna escalation della dose intra-paziente.

Il periodo di valutazione DLT inizia con la prima dose di metotrexato e termina all'inizio del 25° giorno dopo la prima infusione di MTX.

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Anticipato)

18

Fase

  • Fase 1

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

  • Francia
      • Paris, Francia, 75013
        • Reclutamento
        • Hôpital Pitié-Salpétrière
        • Investigatore principale:
          • Caroline HOUILLIER, MD
        • Contatto:

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Descrizione

Criterio di inclusione:

  1. Recidiva cerebrale di linfoma primitivo del SNC (qualsiasi linea)
  2. Diagnosi patologica di linfoma diffuso a grandi cellule B (o diagnosi citologica nel liquido cerebrospinale o nel corpo vitreo) alla diagnosi iniziale (non obbligatoria al momento della presente recidiva)
  3. Assenza di qualsiasi coinvolgimento sistemico confermato dalla scansione TC di tutto il corpo e/o dalla scansione FDG-PET
  4. Età≥18 anni
  5. Chemioterapia a base di HD-MTX nel trattamento di prima linea, con risposta completa della durata di almeno 6 mesi dopo la fine del trattamento di prima linea
  6. Nessuna somministrazione di altre terapie antitumorali nelle 3 settimane precedenti l'inclusione
  7. Karnofsky performance status (KPS) ≥ 50

  8. Adeguata funzionalità ematologica, renale ed epatica (parametri di laboratorio adeguati entro 21 giorni):

    1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >1000/mm3
    2. Piastrine > 100.000/mm3 indipendentemente dal supporto trasfusionale
    3. Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) e/o bilirubina totale ≤ 1,5x ULN, a meno che non siano correlate alla malattia di Gilbert o di Meulengracht
    4. Tasso di filtrazione glomerulare stimato ≥ 60 ml/min/1,73 m2) (MDRD)
  9. Tutti gli eventi avversi non ematologici (AE) correlati alla terapia precedente si sono completamente risolti o sono migliorati al grado 1-2 (ad eccezione di alopecia o affaticamento).
  10. Consenso informato scritto, che può essere firmato dalla persona di fiducia o da parenti stretti nel caso in cui lo stato neurologico del paziente non gli consenta di firmare. Nel caso in cui il paziente non sia in grado di firmare il consenso al basale, ma il suo stato neurologico migliora durante il trattamento, gli verrà chiesto di dare il suo consenso informato scritto di "follow-up"

Criteri di esclusione:

  1. Sierologia HIV positiva
  2. Infezione virale attiva da virus dell'epatite B o C
  3. Immunodeficienza preesistente (ricevente di trapianto d'organo)
  4. Rilevante insufficienza cardiaca congestizia che interferisce con l'idratazione
  5. Recidiva isolata del SNC di linfoma sistemico non-Hodgkin (NHL)
  6. Gravidanza o allattamento. Una contraccezione efficace è obbligatoria per i pazienti (uomini e donne in età fertile) per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del MTX. Gli uomini non devono donare sperma per tutta la durata della partecipazione allo studio e per almeno 6 mesi dopo la fine del MTX.
  7. Terzo spazio (es. versamento pleurico, ascite, edema esteso).
  8. Obesità (indice di massa corporea >30 kg/m2).
  9. Qualsiasi altro tumore maligno attivo, ad eccezione del carcinoma basocellulare e del carcinoma della cervice non invasivo
  10. Controindicazione assoluta a MTX o leucovorin
  11. Precedente uso di carbossipeptidasi per l'escrezione ritardata di MTX e disfunzione renale dopo HD-MTX
  12. Nessuna affiliazione previdenziale
  13. Persone sotto tutela giuridica (tutela o curatela) o misura di sicurezza
  14. Partecipazione a qualsiasi altra sperimentazione clinica (Jardé 1 e 2) 1 mese prima o durante questo studio.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: N / A
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: CPG2
6 infusioni di glucarpidase
Droga: Glucarpidasi
Glucarpidase (CPG2) Dose: 2000 U (2 flaconcini da 1000 U per dose) 5 minuti di somministrazione endovenosa 24 ore dopo ogni infusione di metotrexato (ovvero 6 volte nell'intero protocollo)
Droga: Metotrexato (MTX)
MTX sarà somministrato 6 volte durante il protocollo, ad un intervallo variabile di 8, 6 o 5 giorni. Verrà somministrato in un'infusione endovenosa da 2 a 3 ore, alla dose di 3,5 g/m2 (superficie corporea limitata a 2 m2). Ogni somministrazione di MTX sarà preceduta da una preidratazione e sarà seguita da una postidratazione

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Il verificarsi di un programma di dose che limita la tossicità (DLT)
Lasso di tempo: 25° giorno dopo la prima iniezione di metotrexato

definito come uno qualsiasi dei seguenti eventi valutati come correlati o possibilmente correlati al metotrexato:

  • Qualsiasi tossicità di grado V (secondo NCI-CTCAE v 5.0)
  • Tossicità non ematologica di grado IV esclusi affaticamento, alopecia, nausea, vomito (secondo NCI-CTCAE v 5.0)
  • Creatinina > 3 volte al basale (tossicità di grado III secondo NCI-CTCAE v 5.0)
  • Trombopenia di grado IV, trombopenia di grado III con sanguinamento, neutropenia di grado IV o neutropenia di grado III con febbre, di durata > 3 giorni (secondo NCI-CTCAE v 5.0)
  • Ritardo nella somministrazione di MTX > 36 ore a causa di qualsiasi effetto avverso.
25° giorno dopo la prima iniezione di metotrexato

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Frequenza e classificazione degli eventi avversi secondo NCI-CTCAE v5.0
Lasso di tempo: attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi
attraverso il completamento degli studi, una media di 4 mesi
Punteggio medio della neurocognitività valutata mediante test neuropsicologici al basale e all'interno del - Neurocognitività valutata mediante test neuropsicologici al basale ed entro i 3 mesi successivi alla fine del trattamento con HD-MTX
Lasso di tempo: 3 mesi dopo la fine del trattamento HD-MTX
3 mesi dopo la fine del trattamento HD-MTX
Tasso di risposta globale secondo i criteri IPCG
Lasso di tempo: Dopo 3 cicli (ogni ciclo è di 5, 6 o 8 giorni), alla fine del trattamento (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento (fino a 48 giorni)
Dopo 3 cicli (ogni ciclo è di 5, 6 o 8 giorni), alla fine del trattamento (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento (fino a 48 giorni)
Media dei dosaggi di MTX e dei suoi metaboliti nel sangue, nelle urine e nel liquido cerebrospinale (CSF)
Lasso di tempo: Al primo e al terzo ciclo (ogni ciclo è di 5, 6 o 8 giorni)
Al primo e al terzo ciclo (ogni ciclo è di 5, 6 o 8 giorni)
Media di dosaggio degli anticorpi anti-glucarpidasi
Lasso di tempo: Al basale, quindi prima di ciascuna dose di CPG2, alla fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni)
Al basale, quindi prima di ciascuna dose di CPG2, alla fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni)
Punteggio globale medio della valutazione della qualità della vita misurata con la scala EORTC QLQ-C30
Lasso di tempo: Al basale, alla fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni)]
Al basale, alla fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento con HD-MTX (fino a 48 giorni)]
Punteggio globale medio della valutazione della qualità della vita misurata con Brain Module (BM 20)
Lasso di tempo: Al basale, alla fine del trattamento HD-MTX (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento HD-MTX (fino a 48 giorni)
Al basale, alla fine del trattamento HD-MTX (fino a 48 giorni) e a 3 mesi dopo la fine del trattamento HD-MTX (fino a 48 giorni)
Durata mediana del ricovero correlato al trattamento nell'unità di terapia intensiva
Lasso di tempo: Dal giorno 1 fino alla dimissione dall'ospedale, in media da 4 a 7 settimane
Definito come il tempo cumulativo dall'inizio del protocollo HD MTX (inclusa la pre-idratazione) alla sua eliminazione
Dal giorno 1 fino alla dimissione dall'ospedale, in media da 4 a 7 settimane
Media del dosaggio di CSF IL-10
Lasso di tempo: Al basale e alla fine del trattamento (fino a 48 giorni)
Al basale e alla fine del trattamento (fino a 48 giorni)
Durata mediana del ricovero durante il trattamento
Lasso di tempo: Dal giorno 1 fino alla fine del trattamento (fino a 48 giorni)
Durata del ricovero correlato al trattamento in unità di terapia intensiva
Dal giorno 1 fino alla fine del trattamento (fino a 48 giorni)

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Collaboratori

BTG International Inc.

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

15 settembre 2022

Completamento primario (Anticipato)

31 gennaio 2025

Completamento dello studio (Anticipato)

31 luglio 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

15 ottobre 2021

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

15 novembre 2021

Primo Inserito (Effettivo)

26 novembre 2021

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

25 ottobre 2022

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

24 ottobre 2022

Ultimo verificato

1 ottobre 2022

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • APHP201186
  • 2021-000210-42 (Numero EudraCT)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Le procedure condotte con l'autorità francese per la protezione dei dati personali (CNIL, Commission nationale de l'informatique et des libertés) non prevedono la trasmissione del database, né i documenti di informativa e consenso firmati dai pazienti.

La consultazione da parte della redazione o dei ricercatori interessati dei dati dei singoli partecipanti che sono alla base dei risultati riportati nell'articolo dopo la deidentificazione può comunque essere considerata, previa determinazione dei termini e delle condizioni di tale consultazione e nel rispetto della normativa applicabile.

Periodo di condivisione IPD

Inizio 3 mesi e fine 3 anni dopo la pubblicazione dell'articolo. Le richieste al di fuori di questi termini possono essere presentate anche allo sponsor.

Criteri di accesso alla condivisione IPD

Ricercatori che forniscono una proposta metodologicamente valida.

Tipo di informazioni di supporto alla condivisione IPD

  • STUDIO_PROTOCOLLO
  • LINFA
  • ICF

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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