Suuriannoksisen metotreksaatin uudelleenaltistus glukarpidaasilla uusiutuneen keskushermoston lymfooman hoitoon (METHOGLU)
Suuriannoksisen metotreksaatin (HD-MTX) annostiheys uudelleenaltistus glukarpidaasilla (CPG2) uusiutuneen primaarisen keskushermoston lymfooman (PCNSL) hoitoon: vaiheen I tutkimus
Suuriannoksinen suonensisäinen metotreksaatti (HD-MTX) on avainlääke primaarisen keskushermoston lymfooman (PCNSL) hoidossa. HD-MTX toimitetaan yleensä 10-21 päivän aikavälillä. Injektiovälin lyhentämistä rajoittavat MTX:n erittyminen munuaisten kautta ja systeeminen toksisuus.
Glukarpidaasi (CPG2) on rekombinantti bakteerien pelastusentsyymi, joka pilkkoo kiertävän MTX:n inaktiivisiksi metaboliiteiksi, mikä vähentää plasman MTX-pitoisuuksia muutamassa minuutissa.
Tutkimushypoteesi on, että HD-MTX-injektion jälkeen käytetty CPG2 mahdollistaa MTX-injektioiden välisen aikavälin lyhentämisen, lisää kemoterapian annosintensiteettiä, vähentää systeemistä toksisuutta ja sairaalahoidon kestoa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Avoin monikeskusvaiheen I annoksenmäärityskoe, joka perustuu 3+3-eskalaatiosuunnitteluun. Vaihe I noudattaa tavanomaista "3+3" annostason eskalaatiomallia, jossa HD-MTX-injektioiden aikaväli on lyhennetty kiinteällä HD-MTX-annoksella, jotta saadaan aikaan pienin siedettävä aikaväli.
HD-MTX (metotreksaatti) annetaan suonensisäisesti annoksella 3,5 g/m² (kehon pinta-ala rajoitettu 2 m2) 2–3 tunnin aikana, jota seuraa H24:ssä glukarpidaasi 3 eri MTX-antovälillä: 8 päivää, 6 päivää, ja 5 päivää.
Hoitoja jatketaan enintään 6 injektion ajan, kunnes sairaus etenee, myrkyllisyys ei ole hyväksyttävää tai tutkija/potilas päättää.
Kolmea annostasoa voitaisiin tutkia toksisuusrajoitusten alaisina, joissa kunkin kolmen kohteen kohortin annosyhdistelmä määritetään 3+3 eskalaatiosäännöllä. Kolme annostasoa ovat: 8 päivän välein, 6 päivän välein ja 5 päivän välein.
HD-MTX:n aloitusannos on yksi HD-MTX-annos 8 päivän välein 6 injektiota kohti.
MTX-annos on kiinteä, eikä sitä muuteta. Annostason ohittamista ei sallita. Potilaan sisäistä annoksen korottamista ei sallita.
DLT-arviointijakso alkaa ensimmäisestä metotreksaattiannoksesta ja päättyy 25. päivän alussa ensimmäisen MTX-infuusion jälkeen.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Odotettu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Caroline HOUILLIER, MD
- Puhelinnumero: 01 42 16 41 60
- Sähköposti: caroline.houillier@aphp.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Khê HOANG-XUAN, MD,PhD
- Puhelinnumero: 01 42 16 03 81
- Sähköposti: khe.hoang-xuan@aphp.fr
Opiskelupaikat
-
-
-
Paris, Ranska, 75013
- Rekrytointi
- Hôpital Pitié-Salpêtrière
-
Päätutkija:
- Caroline HOUILLIER, MD
-
Ottaa yhteyttä:
- Caroline HOUILLIER, MD
- Puhelinnumero: 01 42 16 41 60
- Sähköposti: caroline.houillier@aphp.fr
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Primaarisen keskushermoston lymfooman aivorelapsi (mikä tahansa linja)
- Diffuusi suurten B-solujen lymfooman patologinen diagnoosi (tai sytologinen diagnoosi aivo-selkäydinnesteessä tai lasiaisessa) alkudiagnoosin yhteydessä (ei pakollinen nykyisen relapsin aikana)
- Koko kehon TT-skannauksella ja/tai FDG-PET-skannauksella vahvistettu systeemisen vaikutuksen puuttuminen
- Ikä ≥ 18 vuotta
- HD-MTX-pohjainen kemoterapia ensimmäisen linjan hoidossa, jonka täydellinen vaste kestää vähintään 6 kuukautta ensimmäisen linjan hoidon päättymisen jälkeen
- Ei muuta syöpähoitoa 3 viikon aikana ennen sisällyttämistä
- Karnofskyn suorituskykytila (KPS) ≥ 50
Riittävä hematologinen, munuaisten ja maksan toiminta (riittävä laboratorioparametri 21 päivän sisällä):
- Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >1000/mm3
- Verihiutaleet > 100 000/mm3 verensiirron tuesta riippumatta
- Alaniiniaminotransferaasi ja aspartaattiaminotransferaasi ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) ja/tai kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN, ellei se liity Gilbertin tai Meulengrachtin tautiin
- Arvioitu glomerulaarinen suodatusnopeus ≥ 60 ml/min/1,73 m2) (MDRD)
- Kaikki aiempaan hoitoon liittyvät ei-hematologiset haittatapahtumat (AE) hävisivät kokonaan tai paranivat asteeseen 1–2 (lukuun ottamatta hiustenlähtöä tai väsymystä).
- Kirjallinen tietoinen suostumus, jonka luotettava henkilö tai lähisukulaiset voivat allekirjoittaa, jos potilaan neurologinen tila ei salli hänen allekirjoittaa. Jos potilas ei pysty allekirjoittamaan suostumustaan lähtötilanteessa, mutta hänen neurologinen tilansa paranee hoidon aikana, häntä pyydetään antamaan kirjallinen tietoinen "seuranta" suostumus
Poissulkemiskriteerit:
- Positiivinen HIV-serologia
- Aktiivinen virusinfektio B- tai C-hepatiittiviruksella
- Aiempi immuunipuutos (elinsiirron vastaanottaja)
- Asiaankuuluva sydämen vajaatoiminta, joka häiritsee nesteytystä
- Systeemisen non-Hodgkinin lymfooman (NHL) yksittäinen keskushermoston uusiutuminen
- Raskaus tai imetys. Tehokas ehkäisy on pakollinen potilaille (hedelmällisessä iässä oleville miehille ja naisille) koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 6 kuukautta MTX-hoidon päättymisen jälkeen. Miehet eivät saa luovuttaa siittiöitä koko tutkimukseen osallistumisen ajan ja vähintään 6 kuukautta MTX:n päättymisen jälkeen.
- Kolmas välilyönti (esim. pleuraeffuusio, askites, laajennettu turvotus).
- Liikalihavuus (painoindeksi > 30 kg/m2).
- Kaikki muut aktiiviset pahanlaatuiset kasvaimet, paitsi basosellulaarinen karsinooma ja ei-invasiivinen kohdunkaulan syöpä
- Absoluuttinen vasta-aihe MTX:lle tai leukovoriinille
- Karboksipeptidaasin aiempi käyttö MTX-erityksen viivästymiseen ja munuaisten vajaatoimintaan HD-MTX:n jälkeen
- Ei kuulu sosiaaliturvaan
- Henkilöt, jotka ovat lakisääteisen suojelun (ohjauksen tai kuraattorin) tai turvatoimenpiteen alaisia
- Osallistuminen mihin tahansa muuhun kliiniseen tutkimukseen (Jardé 1 ja 2) joko 1 kuukausi ennen tätä tutkimusta tai sen aikana.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: CPG2
6 infuusiota glukarpidaasia
|
Glukarpidaasi (CPG2) Annos: 2000 U (2 1000 U:n injektiopulloa annosta kohti) 5 minuuttia - suonensisäinen anto 24 tuntia jokaisen metotreksaatti-infuusion jälkeen (eli 6 kertaa koko protokollassa)
MTX:tä annetaan 6 kertaa protokollan aikana vaihtelevin 8, 6 tai 5 päivän välein.
Se annetaan 2–3 tunnin IV-infuusiona annoksella 3,5 g/m2 (kehon pinta-ala on enintään 2 m2).
Jokaista MTX-antoa edeltää esihydraatio ja sitä seuraa jälkihydraatio
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Annossuunnitelmaa rajoittavan toksisuuden (DLT) esiintyminen
Aikaikkuna: 25. päivä ensimmäisen metotreksaatti-injektion jälkeen
|
määritellään joksikin seuraavista tapahtumista, joiden on arvioitu liittyvän tai mahdollisesti liittyvän metotreksaattiin:
|
25. päivä ensimmäisen metotreksaatti-injektion jälkeen
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haittavaikutusten esiintymistiheys ja luokitus NCI-CTCAE v5.0:n mukaan
Aikaikkuna: opintojen päätyttyä keskimäärin 4 kuukautta
|
opintojen päätyttyä keskimäärin 4 kuukautta
|
|
|
Neurokognition keskimääräinen pistemäärä, joka on arvioitu neuropsykologisilla testeillä lähtötilanteessa ja sen sisällä - Neurokognitio arvioitu neuropsykologisella testillä lähtötilanteessa ja kolmen kuukauden sisällä HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen
Aikaikkuna: 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen
|
3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen
|
|
|
Yleinen vastausprosentti IPCG-kriteerien mukaan
Aikaikkuna: 3 syklin jälkeen (kukin sykli on 5, 6 tai 8 päivää), hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (enintään 48 päivää)
|
3 syklin jälkeen (kukin sykli on 5, 6 tai 8 päivää), hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta hoidon päättymisen jälkeen (enintään 48 päivää)
|
|
|
MTX:n ja sen metaboliittien annosten keskiarvo veressä, virtsassa ja aivo-selkäydinnesteessä (CSF)
Aikaikkuna: Ensimmäisessä ja kolmannessa syklissä (kukin sykli on 5, 6 tai 8 päivää)
|
Ensimmäisessä ja kolmannessa syklissä (kukin sykli on 5, 6 tai 8 päivää)
|
|
|
Anti-glukarpidaasivasta-aineiden annostuksen keskiarvo
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, sitten ennen jokaista CPG2-annosta, HD-MTX-hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen (48 päivään asti)
|
Lähtötilanteessa, sitten ennen jokaista CPG2-annosta, HD-MTX-hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen (48 päivään asti)
|
|
|
Elämänlaadun arvioinnin keskimääräinen globaali pistemäärä mitattuna EORTC QLQ-C30 -asteikolla
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, HD-MTX-hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen (enintään 48 päivää)]
|
Lähtötilanteessa, HD-MTX-hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen (enintään 48 päivää)]
|
|
|
Aivomoduulilla mitattu elämänlaadun arvioinnin keskimääräinen globaali pistemäärä (BM 20)
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa, HD-MTX-hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen (enintään 48 päivää)
|
Lähtötilanteessa, HD-MTX-hoidon lopussa (enintään 48 päivää) ja 3 kuukautta HD-MTX-hoidon päättymisen jälkeen (enintään 48 päivää)
|
|
|
Hoitoon liittyvän sairaalahoidon mediaanikesto akuuttihoitoyksikössä
Aikaikkuna: Päivästä 1 sairaalasta kotiutumiseen, keskimäärin 4-7 viikkoa
|
Määritetään kumulatiiviseksi ajaksi HD MTX -protokollan aloittamisesta (mukaan lukien esihydratointi) sen poistamiseen
|
Päivästä 1 sairaalasta kotiutumiseen, keskimäärin 4-7 viikkoa
|
|
CSF IL-10:n annostuksen keskiarvo
Aikaikkuna: Lähtötilanteessa ja hoidon lopussa (enintään 48 päivää)
|
Lähtötilanteessa ja hoidon lopussa (enintään 48 päivää)
|
|
|
Keskimääräinen sairaalahoidon kesto hoidon aikana
Aikaikkuna: Päivästä 1 hoidon loppuun (jopa 48 päivää)
|
Hoitoon liittyvän sairaalahoidon kesto akuuttihoitoyksikössä
|
Päivästä 1 hoidon loppuun (jopa 48 päivää)
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Todellinen)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Nukleiinihapposynteesin estäjät
- Entsyymin estäjät
- Reumaattiset aineet
- Antimetaboliitit, antineoplastiset
- Antimetaboliitit
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Dermatologiset aineet
- Lisääntymistä säätelevät aineet
- Raskaudenkeskeytysaineet, ei-steroidiset
- Abortiagentit
- Foolihappoantagonistit
- Metotreksaatti
Muut tutkimustunnusnumerot
- APHP201186
- 2021-000210-42 (EudraCT-numero)
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
IPD-suunnitelman kuvaus
Ranskan tietosuojaviranomaisen (CNIL, Commission nationale de l'informatique et des libertés) kanssa suoritetut menettelyt eivät edellytä tietokannan välittämistä, eivätkä myöskään potilaiden allekirjoittamat tiedot ja suostumusasiakirjat.
Toimituslautakunnan tai kiinnostuneiden tutkijoiden kuulemista yksittäisistä osallistujadatasta, jotka ovat artikkelissa raportoitujen tulosten taustalla identifioinnin poistamisen jälkeen, voidaan kuitenkin harkita edellyttäen, että tällaisen kuulemisen ehdot on määritetty etukäteen ja sovellettavien määräysten noudattaminen.
IPD-jaon aikakehys
IPD-jaon käyttöoikeuskriteerit
IPD-jakamista tukeva tietotyyppi
- STUDY_PROTOCOL
- MAHLA
- ICF
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .