Hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) enkelnukleotidgenpolymorfism och nervtillväxtfaktor som riskfaktorer som ökar svårighetsgraden av allergisk rinit

Allergiska sjukdomar som astma, allergisk rinit (AR) och atopisk dermatit drabbar mer än 25 % av världens befolkning och är den vanligaste orsaken till sjukdom hos barn. Det komplexa samspelet mellan genetiska, miljömässiga och immunologiska riskfaktorer resulterar i manifestationen av allergiska sjukdomar. Den patologiska presentationen av allergisk sjukdom involverar aktivering av både det medfödda och adaptiva immunsystemet, vilket resulterar i ett mångfacetterat svar i specifika målvävnader såsom luftvägarna. Detta svar resulterar i rekrytering av inflammatoriska celler till målvävnader och produktion av specifika IgE-antikroppar, cytokiner och andra inflammatoriska mediatorer [11], [12]. Det är väl etablerat att allergisk inflammation utlöser neuronal dysfunktion, vilket aktiverar specifika inflammatoriska mekanismer, vilket potentiellt leder till strukturella förändringar i den sjuka vävnaden. Neurotrofiner är en familj av strukturellt relaterade proteiner som ursprungligen upptäcktes vara involverade i att reglera neuronal utveckling och nu kända för att styra både perifer och central nervtillväxt.

BDNF är ett sekretoriskt protein som tillhör neurotrofinfamiljen och är involverat i en rad neurala processer under mänsklig utveckling [19], [20]. I de tidiga utvecklingsstadierna är BDNF avgörande för neurogenes, överlevnad och mognad av neuronala vägar. Hos vuxna, tillsammans med neurotransmittorer, hormoner och andra neurotrofiner, upprätthåller BDNF synaptisk plasticitet, dendritisk tillväxt och konsolidering av långtidsminnet. Den biologiska effekten av BDNF förmedlas via dess bindning till trkB-receptorn. Aktiveringen av dessa receptorer på eosinofiler kan vara viktig för att reglera den inflammatoriska kaskaden som leder till allergisk sjukdom [15], [24]. Neurotrofinmedierad aktivering av bronkiala eosinofiler kan därför spela en roll i regleringen av eosinofil inflammation vid allergisk astma.

BDNF-genen är lokaliserad på kromosom 11p13 och är alternativt splitsad vilket resulterar i flera olika transkript [26]. Genetiska polymorfismer i BDNF har associerats med allergiska fenotyper såsom atopisk dermatit [27] och astma [28], [29], [30], [31] i olika populationer. Den funktionella polymorfismen rs6265 (Val66Met) har visat sig reglera intracellulär trafficking och påverka utsöndringen av BDNF [32]. Nervtillväxtfaktor (NGF), ett neurotrofin som uttrycks i körtel-, näsepitel och perifera nerver i nässlemhinnan, har visat sig inducera biokemiska och strukturella förändringar i nerver som kan leda till överkänslighet [33], [ 34], [35] De biologiska effekterna av neurotrofiner förmedlas genom bindning antingen till tyrosinkinasreceptorerna med hög affinitet (trk) eller till de lågaffinitetsreceptorer som kallas pan-neurotrofinreceptorn p-75.