Reversibel effekt av fallande ventilationsdrev i drivberoende OSA

Detta är en detaljerad fysiologisk studie, med guldstandardmätningar av andningsdrift och dilatatormuskelaktivitet, vi strävar efter att mildra fallande drift med noggrant tidsinställd inspirerad CO2-administrering hos patienter med (N=18) och utan (N=18) drivkraft. beroende OSA. Vi kommer att testa hypotesen att OSA-händelser kan förebyggas genom att dämpa fallande drift uteslutande i körberoende OSA.

Försökspersoner kommer att delta i ett virtuellt screening- och samtyckesbesök för att bedöma om de är behöriga för registrering. Deltagarna kommer att delta i ett videosamtal med den samtyckande läkaren för att få samtycke (Zoom). Efter samtycke kommer patienterna först att delta i en rutinstudie för sömn för att bekräfta valbarhet och fastställa baslinjeegenskaper. Patienterna kommer därefter att delta i en fysiologisk studie över natten med instrumentering av guldstandard (ventilation och andningsdrift, se nedan) för att fastställa OSA-fenotyp (närvaro/frånvaro av driftberoende OSA).

Slutligen kommer en fysiologisk interventionsstudie över natten för att mildra minskningen av andningsdriften med noggrant tidsinställd inspirerad CO2-stimulering att utföras.

Vid den dynamiska CO2-studien kommer vi också att registrera muskelaktivitet för övre luftvägsdilatator (multiunit genioglossus electromyography, EMG). När andningshändelser börjar kommer en utredare att byta 4-vägskranen för att leverera 2 % inandad CO2 under de första 3-4 återhämtningsandningen efter en andningshändelse. Följaktligen kommer slut-tidal CO2 inte längre att sjunka lika abrupt till lägre nivåer, och vid återgång till sömn kommer andningsdriften inte att minska som sett under föregående händelse. Sham-interventioner (medicinsk luft) kommer också att utföras (1:1) för att säkerställa att händelserisken inte sänks trivialt på grund av spontan händelseupplösning eller fördjupad sömn med tiden. Om det är nödvändigt för att exakt styra sluttidal CO2 och andningsdrift, kommer vi att 1) ​​höja magnituden till maximalt 6% CO2 (i 14% O2) för en enstaka andetagsingrepp, eller 2) sänka magnituden till 1,0% eller 1,5 % via utspädning. De första 30 minuterna av varje studie kommer att ägnas åt att identifiera den optimala dosen, innan formella ingrepp med alternerande shams fortsätter.

Dataanalys

Apnéer, hypopnéer, sömnstadier och upphetsningar från sömn kommer att bedömas med hjälp av gällande AASM-riktlinjer (hypopnéer definierade av minst 30 % minskning av luftflödet i samband med antingen 3 % desaturation eller upphetsning) av en tekniker som är blind för studietillståndet.

För varje fysiologikväll kommer tabeller för andetag att göras som beskriver ventilation, andningsdrift och genioglossus-aktivitet. Ensemblemedelanalys av andnings-för-andningssignaler (ventilationsdrift, ventilation, genioglossus EMG) kommer att användas för att undersöka i vilken utsträckning ventilation (∆Flow) och genioglossus EMG (∆EMGgg) ökar i genomsnitt under den efterföljande "händelseperioden" med stimulering av ventilationsdrift (∆Drive) jämfört med föregående referenshändelse (röd skuggning). Minskningen av sannolikheten för en (kliniskt poängsatt) andningshändelse kommer att registreras. Samma variabler kommer att beräknas med hjälp av skeninterventioner.

Statistisk analys

Den kvantitativa primära utfallsvariabeln kommer att vara den kontinuerliga sannolikheten för en andningshändelse efter den aktivt inspirerade CO2-interventionen; skillnaden i denna utfallsvariabel mellan intervention och bluff (dvs. skenkorrigerad effekt) kommer att utvärderas med hjälp av logistisk regressionsanalys med blandad modell (logit länkfunktion). Den primära jämförelsen kommer att vara om den skenkorrigerade minskningen av sannolikheten för händelse är större i drivberoende OSA jämfört med klassiska OSA-undergrupper (per intervention × subgruppinteraktion, fasta effekter). Ämnet kommer att inkluderas som en slumpmässig effekt. Resultaten kommer att uttryckas som en oddskvot med 95 % CI. P<0,05 kommer att indikera statistisk signifikans.

Sekundär analys kommer att ersätta den binära interventionstermen (oberoende variabel) med en kontinuerlig term som beskriver den genomsnittliga ökningen av andningsdrift med interventionen (∆Drive), vilket gör att oddsen för händelseupplösning kan uttryckas per enhetsökning i drift (per 100 % eupné) för varje fenotyp. Denna effektstorlek kommer att kontrasteras mot storleken som observerats i de tidigare observationsanalyserna (oddsförhållande = 6,8 i driftberoende OSA); storlekslikhet kommer att tas som stöd för reversibilitet i observationsstudierna.

Ytterligare sekundär analys kommer att ersätta den binära händelsens sannolikhetsterm (beroende variabel) med ökningen av ventilation (∆Flow, linjär modell) och ökningen av genioglossus EMG (∆EMGgg, linjär modell), vilket kommer att göra det möjligt för oss att kvantifiera hur mycket ventilation och dilatormuskelaktivitet sparas när drivnedgången mildras (för varje OSA-undergrupp). Känslighetsanalys kommer att undersöka om arousal-tröskeln ändrar effektiviteten av drivinterventionen (intervention × interaktionsterm för arousal-tröskel).

Effektanalys

Provstorleken baseras på den primära utfallsmodellen: 36 patienter kommer att ge 90 % kraft för att upptäcka en oddskvot på 3,0 för svar på intervention i drivberoende OSA kontra klassiska OSA-undergrupper (förutsatt att sannolikheten för svar korrigerats med skenkorrigering vid drivberoende OSA = 0,63 [0,33-0,60], medelvärde [95 % förutsägelseintervall] och 0,36 [0,14-0,67] i icke-drivenhetsberoende OSA; N=1000 simuleringar, sannolikheter är konservativa uppskattningar baserade på observationsdata). Effekten är också >90 % för att upptäcka en 20 % eupné större ökning av ventilationen i drivberoende OSA jämfört med icke drivberoende OSA (osäkerhet baserad på preliminära data). Effekten är >80 % för att upptäcka en 20 % större ökning av genioglossus-EMG vid baslinjen vid driftberoende OSA jämfört med icke-drivningsberoende OSA (osäkerhet baserad på preliminära data).