Reversibel effekt af faldende ventilationsdrev i drevafhængig OSA

Dette er en detaljeret fysiologisk undersøgelse, med guldstandardmålinger af respiratorisk drift og dilatator muskelaktivitet, vi sigter mod at afbøde faldende drift med omhyggeligt timet inspireret CO2 administration hos patienter med (N=18) og uden (N=18) drive- afhængig OSA. Vi vil teste hypotesen om, at OSA-hændelser kan forebygges ved udelukkende at afbøde faldende drift i drevafhængig OSA.

Forsøgspersoner vil deltage i et virtuelt screenings- og samtykkebesøg for at vurdere berettigelse til tilmelding. Deltagerne vil deltage i et videoopkald med den samtykkende læge for at opnå samtykke (Zoom). Efter samtykke vil patienterne først deltage i en baseline rutine søvnundersøgelse for at bekræfte berettigelse og etablere baseline karakteristika. Patienterne vil efterfølgende deltage i en fysiologisk undersøgelse natten over med instrumentering af guldstandard (ventilation og ventilatordrift, se nedenfor) for at fastslå OSA-fænotype (tilstedeværelse/fravær af drevafhængig OSA).

Endelig vil der blive udført et fysiologisk interventionsstudie natten over, der er dedikeret til at afbøde fald i ventilationsdriften med nøje timet inspireret CO2-stimulering.

Ved det dynamiske CO2-studie vil vi også registrere øvre luftvejsdilatatormuskelaktivitet (multiunit genioglossus electromyography, EMG). Når respiratoriske hændelser begynder, vil en investigator skifte 4-vejs hanen for at levere 2 % inspireret CO2 under de første 3-4 restituerende vejrtrækninger efter en respirationshændelse. Som følge heraf vil end-tidal CO2 ikke længere falde så brat til lavere niveauer, og ved tilbagevenden til dvale vil den respiratoriske drift ikke falde som set under den forudgående begivenhed. Sham-interventioner (medicinsk luft) vil også blive udført (1:1) for at sikre, at hændelsesrisikoen ikke sænkes trivielt på grund af spontan hændelsesopløsning eller dybere søvn med tiden. Hvis det er nødvendigt for præcist at kontrollere end-tidal CO2 og ventilatorisk drift, vil vi 1) hæve størrelsen til maksimalt 6 % CO2 (i 14 % O2) for en enkelt åndedrætsintervention, eller 2) sænke størrelsen til 1,0 % eller 1,5 % via fortynding. De første 30 minutter af hver undersøgelse vil blive dedikeret til at identificere den optimale dosis, før formelle indgreb med skiftende shams fortsætter.

Dataanalyse

Apnøer, hypopnøer, søvnstadier og ophidselse fra søvn vil blive bedømt ved hjælp af gældende AASM-retningslinjer (hypopnøer defineret ved mindst 30 % reduktion i luftstrømmen i forbindelse med enten 3 % desaturation eller ophidselse) af en tekniker, der er blindet for undersøgelsestilstanden.

For hver fysiologi-aften vil der blive lavet pust-for-ånde-tabeller, der beskriver ventilation, respirationsdrift og genioglossus-aktivitet. Ensemblegennemsnitsanalyse af åndedrag-for-ånde-signaler (ventilatorisk drift, ventilation, genioglossus EMG) vil blive brugt til at undersøge, i hvilket omfang ventilation (∆Flow) og genioglossus EMG (∆EMGgg) stiger i gennemsnit i den efterfølgende "hændelsesperiode" med stimulering af ventilatordrevet (∆Drive) sammenlignet med den tidligere referencehændelse (rød skygge). Reduktionen i sandsynligheden for en (klinisk bedømt) respiratorisk hændelse vil blive registreret. De samme variable vil blive beregnet ved brug af falske indgreb.

Statistisk analyse

Den kvantitative primære udfaldsvariabel vil være den kontinuerlige sandsynlighed for en respiratorisk hændelse efter den aktivt inspirerede CO2-intervention; forskellen i denne udfaldsvariabel mellem intervention og sham (dvs. sham-korrigeret effekt) vil blive evalueret ved hjælp af blandet model logistisk regressionsanalyse (logit link funktion). Den primære sammenligning vil være, om den falske korrigerede reduktion i hændelsessandsynlighed er større i drive-afhængige OSA vs. klassiske OSA-undergrupper (pr. intervention × undergruppeinteraktion, faste effekter). Emne vil blive inkluderet som en tilfældig effekt. Resultater vil blive udtrykt som et oddsforhold med 95 % CI. P<0,05 vil indikere statistisk signifikans.

Sekundær analyse vil erstatte det binære interventionsudtryk (uafhængig variabel) med et kontinuerligt udtryk, der beskriver den gennemsnitlige stigning i respiratorisk drift med interventionen (∆Drive), hvilket tillader odds for hændelsesopløsning at blive udtrykt pr. enhedsstigning i drive (pr. 100 % eupnø) for hver fænotype. Denne effektstørrelse vil blive kontrasteret med størrelsen observeret i de tidligere observationsanalyser (oddsforhold = 6,8 i drevafhængig OSA); lighed af størrelse vil blive taget som støtte for reversibilitet i observationsstudierne.

Yderligere sekundær analyse vil erstatte det binære hændelsessandsynlighedsled (afhængig variabel) med stigningen i ventilation (∆Flow, lineær model) og stigningen i genioglossus EMG (∆EMGgg, lineær model), hvilket vil gøre os i stand til at kvantificere, hvor meget ventilation og dilatatormuskelaktivitet gemmes, når drevnedgangen afbødes (for hver OSA-undergruppe). Sensitivitetsanalyse vil undersøge, om ophidselsestærskel ændrer effektiviteten af ​​drevinterventionen (intervention × interaktionsudtryk for ophidselsestærskel).

Power analyse

Prøvestørrelsen er baseret på den primære udfaldsmodel: 36 patienter vil give 90 % kraft til at detektere et odds-forhold på 3,0 for respons på intervention i drevafhængig OSA vs. klassiske OSA-undergrupper (forudsat sham-korrigeret sandsynlighed for respons i drive-afhængige OSA = 0,63 [0,33-0,60], gennemsnitlig [95 % forudsigelsesinterval] og 0,36 [0,14-0,67] i ikke-drevafhængig OSA; N=1000 simuleringer, sandsynligheder er konservative skøn baseret på observationsdata). Effekten er også >90 % for at detektere en 20 % eupnø større stigning i ventilation i drevafhængig OSA vs. ikke-drevafhængig OSA (usikkerhed baseret på foreløbige data). Effekten er >80 % for at detektere en 20 % basislinje større stigning i genioglossus EMG i drevafhængig OSA vs. ikke-drevafhængig OSA (usikkerhed baseret på foreløbige data).