Efeito reversível da queda do impulso ventilatório na AOS dependente do impulso

Este é um estudo fisiológico detalhado, com medidas padrão-ouro de impulso ventilatório e atividade muscular dilatadora, nosso objetivo é mitigar o impulso de queda com administração de CO2 inspirado cuidadosamente cronometrado em pacientes com (N = 18) e sem (N = 18) impulso. AOS dependente. Testaremos a hipótese de que os eventos de AOS são evitáveis, mitigando a queda do impulso exclusivamente na AOS dependente do impulso.

Os participantes participarão de uma visita virtual de triagem e consentimento para avaliar a elegibilidade para inscrição. Os participantes participarão de uma videochamada com o médico anuente para obter consentimento (Zoom). Após o consentimento, os pacientes participarão primeiro de um estudo inicial de rotina do sono para confirmar a elegibilidade e estabelecer características iniciais. Os pacientes participarão posteriormente de um estudo de fisiologia noturno com instrumentação padrão ouro (ventilação e unidade ventilatória, veja abaixo) para estabelecer o fenótipo de AOS (presença/ausência de AOS dependente de impulso).

Finalmente, será realizado um estudo de intervenção fisiológica noturno dedicado a mitigar o declínio do impulso ventilatório com estimulação de CO2 inspirado cuidadosamente cronometrada.

No Estudo Dinâmico de CO2, também registraremos a atividade do músculo dilatador das vias aéreas superiores (eletromiografia genioglossa multiunidade, EMG). Assim que os eventos respiratórios começarem, um investigador mudará a torneira de 4 vias para fornecer 2% de CO2 inspirado durante as primeiras 3-4 respirações de recuperação após um evento respiratório. Consequentemente, o CO2 expirado não cairá mais tão abruptamente para níveis mais baixos e, portanto, ao retornar ao sono, o impulso ventilatório não diminuirá como observado durante o evento anterior. Intervenções simuladas (ar médico) também serão realizadas (1:1) para garantir que o risco do evento não seja reduzido trivialmente devido à resolução espontânea do evento ou ao aprofundamento do sono com o tempo. Se for necessário controlar com precisão o CO2 expirado e o impulso ventilatório, iremos 1) aumentar a magnitude para um máximo de 6% de CO2 (em 14% de O2) para uma única intervenção respiratória, ou 2) diminuir a magnitude para 1,0% ou 1,5 % por diluição. Os primeiros 30 minutos de cada estudo serão dedicados à identificação da dose ideal, antes de prosseguirem as intervenções formais com simulações alternadas.

Análise de dados

Apneias, hipopneias, estágios do sono e despertares do sono serão pontuados usando as diretrizes atuais da AASM (hipopneias definidas por pelo menos uma redução de 30% no fluxo de ar em conjunto com dessaturação ou despertar de 3%) por um técnico cego para a condição do estudo.

Para cada noite de fisiologia, serão feitas tabelas respiração a respiração descrevendo a ventilação, o impulso ventilatório e a atividade do genioglosso. A análise média do conjunto de sinais respiração a respiração (drive ventilatório, ventilação, EMG genioglosso) será usada para examinar até que ponto a ventilação (∆Fluxo) e o EMG genioglosso (∆EMGgg) aumentam em média durante o "período de evento" subsequente com a estimulação do drive ventilatório (∆Drive) em comparação com o evento de referência anterior (sombreamento vermelho). A redução na probabilidade de um evento respiratório (pontuado clinicamente) será registrada. As mesmas variáveis ​​serão calculadas a partir de intervenções simuladas.

Análise Estatística

A variável quantitativa do resultado primário será a probabilidade contínua de um evento respiratório após a intervenção com CO2 inspirado ativo; a diferença nesta variável de resultado entre intervenção e simulação (ou seja, efeito corrigido simulado) será avaliado usando análise de regressão logística de modelo misto (função de link logit). A comparação primária será se a redução corrigida por simulação na probabilidade de eventos é maior em subgrupos de AOS dependente de impulso versus subgrupos de AOS clássica (por intervenção × interação de subgrupo, efeitos fixos). O assunto será incluído como um efeito aleatório. Os resultados serão expressos como razão de chances com IC95%. P<0,05 indicará significância estatística.

A análise secundária substituirá o termo de intervenção binário (variável independente) por um termo contínuo que descreve o aumento médio no impulso ventilatório com a intervenção (∆Drive), permitindo que as probabilidades de resolução do evento sejam expressas por unidade de aumento no impulso (por 100% de eupneia) para cada fenótipo. Esta magnitude do efeito será contrastada com a magnitude observada nas análises observacionais anteriores (razão de chances = 6,8 na AOS dependente de impulso); similaridade de magnitude será tomada como suporte para reversibilidade nos estudos observacionais.

Análise secundária adicional substituirá o termo de probabilidade de evento binário (variável dependente) pelo aumento da ventilação (∆Fluxo, modelo linear) e pelo aumento da EMG do genioglosso (∆EMGgg, modelo linear), o que nos permitirá quantificar quanta ventilação e a atividade do músculo dilatador é salva quando o declínio do impulso é mitigado (para cada subgrupo de AOS). A análise de sensibilidade examinará se o limiar de excitação modifica a eficácia da intervenção de impulso (termo de interação intervenção × limiar de excitação).

Análise de potência

O tamanho da amostra é baseado no modelo de resultado primário: 36 pacientes fornecerão 90% de poder para detectar uma razão de chances de 3,0 para resposta à intervenção em subgrupos de AOS dependente de impulso vs. AOS = 0,63 [0,33-0,60], média [intervalo de predição de 95%] e 0,36 [0,14-0,67] na AOS não dependente de impulso; N=1000 simulações, as probabilidades são estimativas conservadoras baseadas nos dados observacionais). A potência também é >90% para detectar um aumento de 20% eupnéia maior na ventilação na AOS dependente de impulso versus AOS não dependente de impulso (incerteza baseada em dados preliminares). A potência é >80% para detectar um aumento basal de 20% maior na EMG do genioglosso na AOS dependente de impulso versus AOS não dependente de impulso (incerteza baseada em dados preliminares).