Reversibler Effekt eines sinkenden Beatmungsantriebs bei antriebsabhängiger OSA

Hierbei handelt es sich um eine detaillierte physiologische Studie mit Goldstandard-Messungen des Atemantriebs und der Aktivität der Dilatationsmuskulatur. Unser Ziel ist es, den Sturzantrieb durch sorgfältig abgestimmte inspirierte CO2-Verabreichung bei Patienten mit (N=18) und ohne (N=18) Antrieb zu mildern. abhängige OSA. Wir werden die Hypothese testen, dass OSA-Ereignisse vermeidbar sind, indem ein sinkender Antrieb ausschließlich bei antriebsabhängigem OSA abgemildert wird.

Die Probanden nehmen an einem virtuellen Screening- und Einwilligungsbesuch teil, um die Eignung für die Einschreibung zu beurteilen. Die Teilnehmer nehmen an einem Videoanruf mit dem einwilligenden Arzt teil, um die Einwilligung einzuholen (Zoom). Nach der Einwilligung nehmen die Patienten zunächst an einer routinemäßigen Basis-Schlafstudie teil, um ihre Eignung zu bestätigen und Basismerkmale festzulegen. Anschließend werden die Patienten über Nacht an einer physiologischen Studie mit Goldstandard-Instrumenten (Beatmung und Beatmungsantrieb, siehe unten) teilnehmen, um den OSA-Phänotyp (Anwesenheit/Fehlen einer antriebsabhängigen OSA) festzustellen.

Abschließend wird über Nacht eine physiologische Interventionsstudie durchgeführt, die darauf abzielt, den Rückgang des Atemantriebs durch sorgfältig abgestimmte inspirierte CO2-Stimulation zu mildern.

Bei der dynamischen CO2-Studie werden wir auch die Muskelaktivität des Dilatators der oberen Atemwege aufzeichnen (Multiunit-Genioglossus-Elektromyographie, EMG). Sobald respiratorische Ereignisse beginnen, schaltet ein Untersucher den 4-Wege-Hahn um, um während der ersten 3–4 Atemzüge nach einem respiratorischen Ereignis 2 % eingeatmetes CO2 abzugeben. Infolgedessen sinkt der CO2-Gehalt am Ende der Gezeiten nicht mehr so ​​abrupt auf niedrigere Werte, und bei der Rückkehr zum Schlaf nimmt der Atemantrieb nicht mehr ab, wie dies bei dem vorherigen Ereignis der Fall war. Es werden auch Scheininterventionen (medizinische Luft) durchgeführt (1:1), um sicherzustellen, dass das Ereignisrisiko nicht aufgrund einer spontanen Ereignisauflösung oder einer Vertiefung des Schlafes mit der Zeit trivial verringert wird. Wenn es zur präzisen Steuerung des endexspiratorischen CO2 und des Beatmungsantriebs erforderlich ist, erhöhen wir 1) die Stärke auf maximal 6 % CO2 (in 14 % O2) für einen einzelnen Atemzug oder 2) senken die Stärke auf 1,0 % oder 1,5 % durch Verdünnung. Die ersten 30 Minuten jeder Studie werden der Ermittlung der optimalen Dosis gewidmet, bevor formelle Interventionen mit abwechselnden Scheinbehandlungen durchgeführt werden.

Datenanalyse

Apnoen, Hypopnoen, Schlafstadien und Erwachen aus dem Schlaf werden anhand der aktuellen AASM-Richtlinien (Hypopnoen definiert durch mindestens 30 % Reduzierung des Luftstroms in Verbindung mit entweder 3 % Entsättigung oder Erregung) von einem Techniker bewertet, der für die Studienbedingungen blind ist.

Für jede Physiologie-Nacht werden Atemzug-für-Atemzug-Tabellen erstellt, die die Beatmung, den Beatmungsantrieb und die Genioglossus-Aktivität beschreiben. Mithilfe einer Ensemble-Durchschnittsanalyse von Atemzug-für-Atemzug-Signalen (Beatmungsantrieb, Ventilation, Genioglossus-EMG) wird untersucht, inwieweit Ventilation (∆Flow) und Genioglossus-EMG (∆EMGgg) im darauffolgenden „Ereigniszeitraum“ durchschnittlich ansteigen. mit der Beatmungsantriebsstimulation (∆Drive) im Vergleich zum vorherigen Referenzereignis (rote Schattierung). Die Verringerung der Wahrscheinlichkeit eines (klinisch bewerteten) respiratorischen Ereignisses wird aufgezeichnet. Die gleichen Variablen werden anhand von Scheininterventionen berechnet.

Statistische Analyse

Die quantitative primäre Ergebnisvariable wird die kontinuierliche Wahrscheinlichkeit eines respiratorischen Ereignisses nach der aktiv inspirierten CO2-Intervention sein; der Unterschied in dieser Ergebnisvariablen zwischen Intervention und Schein (d. h. scheinkorrigierter Effekt) wird mithilfe einer logistischen Regressionsanalyse mit gemischten Modellen (Logit-Link-Funktion) ausgewertet. Der primäre Vergleich wird darin bestehen, ob die scheinkorrigierte Verringerung der Ereigniswahrscheinlichkeit in antriebsabhängigen OSA-Untergruppen im Vergleich zu klassischen OSA-Untergruppen größer ist (pro Intervention × Untergruppeninteraktion, feste Effekte). Das Motiv wird als zufälliger Effekt eingefügt. Die Ergebnisse werden als Quotenverhältnis mit 95 % KI ausgedrückt. P<0,05 zeigt statistische Signifikanz an.

Bei der Sekundäranalyse wird der binäre Interventionsterm (unabhängige Variable) durch einen kontinuierlichen Term ersetzt, der die durchschnittliche Zunahme des Beatmungsantriebs mit der Intervention beschreibt (∆Drive), wodurch die Wahrscheinlichkeit einer Ereignisauflösung pro Einheit Antriebssteigerung (pro 100 % Eupnoe) ausgedrückt werden kann. für jeden Phänotyp. Dieses Ausmaß des Effekts wird mit dem Ausmaß verglichen, das in früheren Beobachtungsanalysen beobachtet wurde (Odds Ratio = 6,8 bei antriebsabhängiger OSA); Die Ähnlichkeit der Größenordnung wird in den Beobachtungsstudien als Beleg für die Reversibilität gewertet.

Durch eine zusätzliche Sekundäranalyse wird der binäre Ereigniswahrscheinlichkeitsterm (abhängige Variable) durch die Zunahme der Ventilation (∆Flow, lineares Modell) und die Zunahme des Genioglossus-EMG (∆EMGgg, lineares Modell) ersetzt, wodurch wir quantifizieren können, wie viel Ventilation und Die Dilatatormuskelaktivität bleibt erhalten, wenn der Antriebsrückgang gemildert wird (für jede OSA-Untergruppe). Mithilfe einer Sensitivitätsanalyse wird untersucht, ob die Erregungsschwelle die Wirksamkeit der Triebintervention verändert (Interaktionsterm × Erregungsschwellen-Interaktionsterm).

Leistungsanalyse

Die Stichprobengröße basiert auf dem primären Ergebnismodell: 36 Patienten werden eine Leistung von 90 % zur Verfügung stellen, um ein Chancenverhältnis von 3,0 für das Ansprechen auf eine Intervention bei triebabhängiger OSA im Vergleich zu klassischen OSA-Untergruppen zu erkennen (unter der Annahme einer scheinkorrigierten Wahrscheinlichkeit des Ansprechens bei antriebsabhängigem OSA). OSA = 0,63 [0,33-0,60], Durchschnitt [95 %-Vorhersageintervall] und 0,36 [0,14–0,67] bei nicht antriebsabhängiger OSA; N=1000 Simulationen, Wahrscheinlichkeiten sind konservative Schätzungen basierend auf den Beobachtungsdaten. Die Leistung beträgt außerdem >90 %, um einen um 20 % stärkeren Anstieg der Beatmung bei antriebsabhängiger OSA im Vergleich zu nicht antriebsabhängiger OSA zu erkennen (Unsicherheit basierend auf vorläufigen Daten). Die Leistung beträgt >80 %, um einen um 20 % größeren Anstieg des Genioglossus-EMG bei antriebsabhängigem OSA im Vergleich zu nicht antriebsabhängigem OSA zu erkennen (Unsicherheit basierend auf vorläufigen Daten).