Reversibel effekt av fallende ventilasjonsdrev i drivavhengig OSA

Dette er en detaljert fysiologisk studie, med gullstandard målinger av ventilasjonsdrift og dilatatormuskelaktivitet, vi tar sikte på å dempe fallende drivkraft med nøye timet inspirert CO2-administrasjon hos pasienter med (N=18) og uten (N=18) drift- avhengig OSA. Vi vil teste hypotesen om at OSA-hendelser kan forebygges ved å redusere falldrift utelukkende i kjøreavhengig OSA.

Forsøkspersoner vil delta på et virtuelt screening- og samtykkebesøk for å vurdere om de er kvalifisert for påmelding. Deltakerne vil delta i en videosamtale med samtykkende lege for å få samtykke (Zoom). Etter samtykke vil pasientene først delta i en rutinemessig søvnstudie for å bekrefte kvalifisering og etablere baseline-karakteristikker. Pasienter vil deretter delta på en fysiologisk studie over natten med gullstandard instrumentering (ventilasjon og ventilasjonsdrift, se nedenfor) for å etablere OSA-fenotype (tilstedeværelse/fravær av stasjonsavhengig OSA).

Til slutt vil det bli utført en fysiologisk intervensjonsstudie over natten dedikert til å dempe ventilasjonsnedgang med nøye timet inspirert CO2-stimulering.

Ved Dynamic CO2-studien vil vi også registrere øvre luftveisdilatatormuskelaktivitet (multiunit genioglossus electromyography, EMG). Når respirasjonshendelser begynner, vil en etterforsker bytte 4-veiskranen for å levere 2 % inspirert CO2 under de første 3-4 restitusjonspustene etter en respirasjonshendelse. Følgelig vil slutt-tidevanns CO2 ikke lenger falle så brått til lavere nivåer, og ved tilbakegang til dvale vil ikke ventilasjonsdriften avta som sett under den foregående hendelsen. Sham-intervensjoner (medisinsk luft) vil også bli utført (1:1) for å sikre at hendelsesrisikoen ikke reduseres trivielt på grunn av spontan oppløsning av hendelsen eller dypere søvn over tid. Hvis det er nødvendig for nøyaktig å kontrollere endetidal CO2 og ventilasjonsdrift, vil vi 1) øke størrelsen til maksimalt 6 % CO2 (i 14 % O2) for en enkelt pustintervensjon, eller 2) senke størrelsen til 1,0 % eller 1,5 % via fortynning. De første 30 minuttene av hver studie vil bli dedikert til å identifisere den optimale dosen, før formelle intervensjoner med vekslende shams fortsetter.

Dataanalyse

Apnéer, hypopnéer, søvnstadier og opphisselse fra søvn vil bli skåret ved hjelp av gjeldende AASM-retningslinjer (hypopné definert ved minst 30 % reduksjon i luftstrøm i forbindelse med enten 3 % desaturasjon eller opphisselse) av en tekniker som er blindet for studietilstanden.

For hver fysiologi-kveld vil det bli laget pust-for-pust-tabeller som beskriver ventilasjon, ventilasjonsdrift og genioglossus-aktivitet. Ensemblegjennomsnittsanalyse av pust-for-pust-signaler (ventilasjonsdrift, ventilasjon, genioglossus EMG) vil bli brukt for å undersøke i hvilken grad ventilasjon (∆Flow) og genioglossus EMG (∆EMGgg) øker i gjennomsnitt i løpet av den påfølgende "hendelsesperioden" med stimulering av ventilasjonsdrift (∆Drive) sammenlignet med tidligere referansehendelse (rød skyggelegging). Reduksjonen i sannsynlighet for en (klinisk skår) respirasjonshendelse vil bli registrert. De samme variablene vil bli beregnet ved bruk av falske intervensjoner.

Statistisk analyse

Den kvantitative primære utfallsvariabelen vil være den kontinuerlige sannsynligheten for en respirasjonshendelse etter den aktivt inspirerte CO2-intervensjonen; forskjellen i denne utfallsvariabelen mellom intervensjon og sham (dvs. sham-korrigert effekt) vil bli evaluert ved hjelp av blandet modell logistisk regresjonsanalyse (logit link-funksjon). Den primære sammenligningen vil være om den falske korrigerte reduksjonen i hendelsessannsynlighet er større i drivavhengige OSA vs klassiske OSA-undergrupper (per intervensjon × undergruppeinteraksjon, faste effekter). Emne vil bli inkludert som en tilfeldig effekt. Resultatene vil bli uttrykt som et oddsforhold med 95 % CI. P<0,05 vil indikere statistisk signifikans.

Sekundæranalyse vil erstatte den binære intervensjonstermen (uavhengig variabel) med en kontinuerlig term som beskriver den gjennomsnittlige økningen i ventilasjonsdrift med intervensjonen (∆Drive), slik at oddsen for hendelsesoppløsning kan uttrykkes per enhetsøkning i drive (per 100 % eupné) for hver fenotype. Denne effektstørrelsen vil bli kontrastert med størrelsen observert i de tidligere observasjonsanalysene (oddsforhold = 6,8 i drivavhengig OSA); Størrelseslikhet vil bli tatt som støtte for reversibilitet i observasjonsstudiene.

Ytterligere sekundæranalyse vil erstatte det binære hendelsessannsynlighetsbegrepet (avhengig variabel) med økningen i ventilasjon (∆Flow, lineær modell) og økningen i genioglossus EMG (∆EMGgg, lineær modell), som vil gjøre oss i stand til å kvantifisere hvor mye ventilasjon og utvidelsesmuskelaktivitet lagres når nedgang i drivkraften reduseres (for hver OSA-undergruppe). Sensitivitetsanalyse vil undersøke om opphisselsesterskel modifiserer effektiviteten av drevintervensjonen (intervensjon × interaksjonsterm for opphisselsesterskel).

Kraftanalyse

Prøvestørrelsen er basert på den primære utfallsmodellen: 36 pasienter vil gi 90 % kraft til å oppdage en oddsratio på 3,0 for respons på intervensjon i stasjonsavhengige OSA kontra klassiske OSA-undergrupper (forutsatt sham-korrigert sannsynlighet for respons i stasjonsavhengige OSA = 0,63 [0,33-0,60], gjennomsnittlig [95 % prediksjonsintervall] og 0,36 [0,14-0,67] i ikke-stasjonsavhengig OSA; N=1000 simuleringer, sannsynligheter er konservative estimater basert på observasjonsdata). Effekten er også >90 % for å oppdage en 20 % eupné større økning i ventilasjon i stasjonsavhengig OSA vs. ikke-drevavhengig OSA (usikkerhet basert på foreløpige data). Effekten er >80 % for å oppdage en 20 % større økning i genioglossus EMG i stasjonsavhengig OSA vs. ikke-stasjonsavhengig OSA (usikkerhet basert på foreløpige data).