Omkeerbaar effect van dalende ademhalingsdrift bij drive-afhankelijke OSA

Dit is een gedetailleerd fysiologisch onderzoek, met metingen volgens de gouden standaard van de ademhalingsdrift en de activiteit van de dilatatorspieren. We streven ernaar de valdrift te verminderen met zorgvuldig getimede, geïnspireerde CO2-toediening bij patiënten met (N=18) en zonder (N=18) drive- afhankelijke OSA. We zullen de hypothese testen dat OSA-gebeurtenissen te voorkomen zijn door de dalende drift uitsluitend te verzachten bij driftafhankelijke OSA.

Proefpersonen zullen een virtueel screening- en toestemmingsbezoek bijwonen om te beoordelen of ze in aanmerking komen voor inschrijving. Deelnemers nemen deel aan een videogesprek met de toestemminggevende arts om toestemming te verkrijgen (Zoom). Na toestemming zullen patiënten eerst een routinematig slaaponderzoek bijwonen om de geschiktheid te bevestigen en de basiskenmerken vast te stellen. Patiënten zullen vervolgens een nachtelijk fysiologisch onderzoek bijwonen met gouden standaardinstrumenten (ventilatie en ademhalingsdrift, zie hieronder) om het OSA-fenotype (aanwezigheid/afwezigheid van driftafhankelijke OSA) vast te stellen.

Ten slotte zal een nachtelijk fysiologisch interventieonderzoek worden uitgevoerd, gericht op het verzachten van de afname van de ademhalingsdrift met zorgvuldig getimede, geïnspireerde CO2-stimulatie.

Bij de Dynamic CO2 Study zullen we ook de activiteit van de dilatatorspieren van de bovenste luchtwegen registreren (multiunit genioglossus elektromyografie, EMG). Zodra ademhalingsgebeurtenissen beginnen, zal een onderzoeker de vierwegkraan omschakelen om 2% ingeademd CO2 toe te dienen tijdens de eerste 3-4 herstelademhalingen na een ademhalingsgebeurtenis. Bijgevolg zal het CO2-gehalte aan het eind van de tijd niet langer zo abrupt dalen naar lagere niveaus, en dus zal bij het terugkeren naar de slaap de ademhalingsfrequentie niet afnemen zoals we bij de vorige gebeurtenis zagen. Er zullen ook schijninterventies (medische lucht) worden uitgevoerd (1:1) om ervoor te zorgen dat het risico op gebeurtenissen niet triviaal wordt verlaagd als gevolg van een spontane oplossing van de gebeurtenis of een verdieping van de slaap in de loop van de tijd. Indien nodig om de end-tidal CO2 en de ademhalingsfrequentie nauwkeurig te beheersen, zullen we 1) de omvang verhogen tot maximaal 6% CO2 (in 14% O2) voor een enkele ademhalingsinterventie, of 2) de omvang verlagen tot 1,0% of 1,5 % via verdunning. De eerste 30 minuten van elk onderzoek zullen worden besteed aan het identificeren van de optimale dosis, voordat formele interventies met afwisselende schijnbehandelingen plaatsvinden.

Gegevensanalyse

Apneus, hypopneus, slaapstadia en opwinding uit de slaap zullen worden gescoord met behulp van de huidige AASM-richtlijnen (hypopneus gedefinieerd door een vermindering van de luchtstroom met ten minste 30% in combinatie met 3% desaturatie of opwinding) door een technicus die blind is voor de onderzoeksconditie.

Voor elke fysiologieavond zullen adem-voor-ademtabellen worden gemaakt waarin de ventilatie, ademhalingsdrift en genioglossusactiviteit worden beschreven. Ensemble-gemiddelde analyse van adem-voor-ademsignalen (ademhalingsdrift, ventilatie, genioglossus EMG) zal worden gebruikt om te onderzoeken in hoeverre ventilatie (∆Flow) en genioglossus EMG (∆EMGgg) gemiddeld stijgen tijdens de daaropvolgende "gebeurtenisperiode" met de ventilatie-drive-stimulatie (∆Drive) vergeleken met de eerdere referentiegebeurtenis (rode arcering). De vermindering van de waarschijnlijkheid van een (klinisch gescoorde) ademhalingsgebeurtenis zal worden geregistreerd. Dezelfde variabelen zullen worden berekend op basis van schijninterventies.

Statistische analyse

De kwantitatieve primaire uitkomstvariabele zal de continue waarschijnlijkheid zijn van een ademhalingsgebeurtenis na de actief geïnspireerde CO2-interventie; het verschil in deze uitkomstvariabele tussen interventie en schijnvertoning (d.w.z. schijngecorrigeerd effect) zal worden geëvalueerd met behulp van logistieke regressieanalyse met gemengde modellen (logit-linkfunctie). De primaire vergelijking zal zijn of de schijngecorrigeerde reductie in de waarschijnlijkheid van gebeurtenissen groter is in schijfafhankelijke OSA versus klassieke OSA-subgroepen (per interventie × subgroepinteractie, vaste effecten). Het onderwerp wordt als willekeurig effect opgenomen. De resultaten worden uitgedrukt als een oddsratio met een BI van 95%. P<0,05 geeft statistische significantie aan.

Secundaire analyse zal de binaire interventieterm (onafhankelijke variabele) vervangen door een continue term die de gemiddelde toename van de ademhalingsdrift met de interventie beschrijft (∆Drive), waardoor de kans op oplossing van de gebeurtenis kan worden uitgedrukt per eenheid toename van de drive (per 100% eupneu) voor elk fenotype. Deze omvang van het effect zal worden gecontrasteerd met de omvang die werd waargenomen in de eerdere observationele analyses (odds ratio = 6,8 bij aandrijfafhankelijke OSA); De gelijkenis van grootte zal in de observationele onderzoeken worden beschouwd als ondersteuning voor de omkeerbaarheid.

Aanvullende secundaire analyse zal de term voor de waarschijnlijkheid van binaire gebeurtenissen (afhankelijke variabele) vervangen door de toename van de ventilatie (∆Flow, lineair model) en de toename van genioglossus EMG (∆EMGgg, lineair model), waardoor we kunnen kwantificeren hoeveel ventilatie en De spieractiviteit van de dilatator wordt bespaard wanneer de achteruitgang van de drift wordt beperkt (voor elke OSA-subgroep). Gevoeligheidsanalyse zal onderzoeken of de opwindingsdrempel de werkzaamheid van de driftinterventie wijzigt (interventie × opwindingsdrempel-interactieterm).

Vermogensanalyse

De steekproefomvang is gebaseerd op het primaire uitkomstmodel: 36 patiënten zullen 90% power leveren om een ​​oddsratio van 3,0 te detecteren voor de respons op interventie bij schijfafhankelijke OSA versus klassieke OSA-subgroepen (uitgaande van een schijngecorrigeerde waarschijnlijkheid van respons bij schijfafhankelijke OSA-subgroepen). OSA = 0,63 [0,33-0,60], gemiddeld [95% voorspellingsinterval] en 0,36 [0,14-0,67] bij niet-aandrijvingsafhankelijke OSA; N=1000 simulaties, waarschijnlijkheden zijn conservatieve schattingen gebaseerd op de observationele gegevens). Het vermogen is ook >90% om een ​​20% grotere toename van de ventilatie te detecteren bij aandrijfafhankelijke OSA versus niet-aandrijfafhankelijke OSA (onzekerheid gebaseerd op voorlopige gegevens). Het vermogen is >80% om een ​​20% grotere toename in genioglossus EMG te detecteren bij schijfafhankelijke OSA versus niet-schijfafhankelijke OSA (onzekerheid gebaseerd op voorlopige gegevens).