Effetto reversibile della caduta dello stimolo ventilatorio nell'OSA pulsionale-dipendente

Questo è uno studio fisiologico dettagliato, con misurazioni gold standard del drive ventilatorio e dell'attività dei muscoli dilatatori, miriamo a mitigare il drive cadente con la somministrazione di CO2 inspirata attentamente cronometrata in pazienti con (N = 18) e senza (N = 18) drive- OSA dipendente. Verificheremo l'ipotesi che gli eventi OSA siano prevenibili mitigando la pulsione cadente esclusivamente nell'OSA pulsione-dipendente.

I soggetti parteciperanno a una visita virtuale di screening e consenso per valutare l'idoneità all'iscrizione. I partecipanti prenderanno parte a una videochiamata con il medico consenziente per ottenere il consenso (Zoom). Dopo il consenso, i pazienti parteciperanno prima a uno studio di routine del sonno di base per confermare l'idoneità e stabilire le caratteristiche di base. I pazienti verranno successivamente sottoposti a uno studio fisiologico notturno con strumentazione gold standard (ventilazione e drive ventilatorio, vedere di seguito) per stabilire il fenotipo OSA (presenza/assenza di OSA dipendente dal drive).

Infine, verrà eseguito uno studio di intervento fisiologico notturno dedicato a mitigare il declino della spinta ventilatoria con una stimolazione inspirata di CO2 attentamente cronometrata.

Nello studio dinamico della CO2 registreremo anche l'attività muscolare dilatatrice delle vie aeree superiori (elettromiografia del genioglosso multiunità, EMG). Una volta iniziati gli eventi respiratori, un investigatore cambierà il rubinetto a 4 vie per erogare il 2% di CO2 inspirata durante i primi 3-4 respiri di recupero successivi a un evento respiratorio. Di conseguenza, la CO2 di fine espirazione non scenderà più così bruscamente a livelli più bassi e, quindi, al ritorno al sonno, la spinta ventilatoria non diminuirà come osservato durante l’evento precedente. Verranno inoltre eseguiti interventi simulati (aria medicale) (1:1) per garantire che il rischio di eventi non venga ridotto banalmente a causa della risoluzione spontanea dell'evento o dell'approfondimento del sonno con il tempo. Se necessario per controllare con precisione la CO2 di fine espirazione e il drive ventilatorio, 1) aumenteremo l'entità fino a un massimo del 6% di CO2 (in 14% O2) per un intervento a respiro singolo, oppure 2) abbasseremo l'entità a 1,0% o 1,5 % tramite diluizione. I primi 30 minuti di ogni studio saranno dedicati all'identificazione della dose ottimale, prima che procedano gli interventi formali con simulazioni alternate.

Analisi dei dati

Apnee, ipopnee, fasi del sonno e risvegli dal sonno verranno valutati utilizzando le attuali linee guida AASM (ipopnee definite da una riduzione di almeno il 30% del flusso d'aria in combinazione con una desaturazione o un risveglio del 3%) da un tecnico cieco rispetto alla condizione di studio.

Per ogni serata di fisiologia verranno realizzate tabelle respiro per respiro che descrivono la ventilazione, il drive ventilatorio e l'attività del genioglosso. L'analisi media dell'insieme dei segnali respiro per respiro (drive ventilatorio, ventilazione, EMG del genioglosso) verrà utilizzata per esaminare la misura in cui la ventilazione (∆Flow) e l'EMG del genioglosso (∆EMGgg) aumentano in media durante il successivo "periodo dell'evento" con la stimolazione del drive ventilatorio (∆Drive) rispetto al precedente evento di riferimento (ombreggiatura rossa). Verrà registrata la riduzione della probabilità di un evento respiratorio (valutato clinicamente). Le stesse variabili saranno calcolate utilizzando interventi fittizi.

Analisi statistica

La variabile quantitativa dell'esito primario sarà la probabilità continua di un evento respiratorio dopo l'intervento con CO2 inspirato attivo; la differenza in questa variabile di risultato tra intervento e simulazione (vale a dire effetto sham-corretto) sarà valutato utilizzando l'analisi di regressione logistica del modello misto (funzione di collegamento logit). Il confronto principale sarà se la riduzione della probabilità dell'evento corretta con la simulazione sia maggiore nei sottogruppi di OSA dipendente dalla pulsione rispetto ai sottogruppi di OSA classica (per intervento × interazione sottogruppo, effetti fissi). L'oggetto verrà incluso come effetto casuale. I risultati saranno espressi come odds ratio con IC al 95%. P<0,05 indicherà la significatività statistica.

L'analisi secondaria sostituirà il termine binario di intervento (variabile indipendente) con un termine continuo che descrive l'aumento medio del drive ventilatorio con l'intervento (∆Drive), consentendo di esprimere le probabilità di risoluzione dell'evento per unità di aumento del drive (per 100% eupnea) per ciascun fenotipo. Questa entità dell'effetto sarà confrontata con l'entità osservata nelle precedenti analisi osservazionali (odds ratio = 6,8 nell'OSA pulsionale-dipendente); la somiglianza di magnitudo sarà presa come supporto per la reversibilità negli studi osservazionali.

Un'ulteriore analisi secondaria sostituirà il termine di probabilità dell'evento binario (variabile dipendente) con l'aumento della ventilazione (∆Flusso, modello lineare) e l'aumento dell'EMG del genioglosso (∆EMGgg, modello lineare), che ci consentirà di quantificare quanta ventilazione e l'attività dei muscoli dilatatori viene salvata quando il declino della pulsione viene mitigato (per ciascun sottogruppo di OSA). L'analisi di sensibilità esaminerà se la soglia di eccitazione modifica l'efficacia dell'intervento pulsionale (termine di interazione intervento x soglia di eccitazione).

Analisi della potenza

La dimensione del campione si basa sul modello di risultato primario: 36 pazienti forniranno il 90% di potenza per rilevare un odds ratio di 3,0 per la risposta all'intervento nei sottogruppi con OSA dipendente dalla pulsione rispetto a sottogruppi con OSA classica (assumendo la probabilità di risposta corretta in modo fittizio nei pazienti con OSA dipendente dalla pulsione) OSA = 0,63 [0,33-0,60], media [intervallo di previsione del 95%] e 0,36 [0,14-0,67] nell'OSA non dipendente dalla guida; N=1000 simulazioni, le probabilità sono stime prudenti basate sui dati osservativi). La potenza è inoltre >90% per rilevare un aumento eupnea maggiore del 20% della ventilazione nell'OSA dipendente dalla guida rispetto all'OSA non dipendente dalla guida (incertezza basata su dati preliminari). La potenza è >80% per rilevare un aumento basale maggiore del 20% dell'EMG del genioglosso nell'OSA dipendente dalla guida rispetto all'OSA non dipendente dalla guida (incertezza basata su dati preliminari).