铍英夫利昔单抗研究：临床干预试验 (BISCIT)

假设：

这项研究的中心假设是，英夫利昔单抗将被证明可有效治疗慢性铍病 (CBD)，并且它将通过抑制铍特异性 T 细胞增殖和细胞因子产生来实现。

具体目标：

具体目标 1：确定英夫利昔单抗治疗慢性铍病的临床疗效。 英夫利昔单抗的疗效将通过运动结束时动脉气体交换或动脉肺泡氧梯度 (A-ad02) 的改善来衡量，尽管目前使用泼尼松和/或甲氨蝶呤治疗，但仍有症状和肺功能受损的 CBD 受试者。 次要结果指标将包括气流变化、肺容积、扩散能力 (DLCO)、胸部 X 光片上大量小混浊、呼吸困难评分和生活质量问卷。

具体目标 2：确定英夫利昔单抗对 CBD 生物学功能中间标志物的影响。 体外研究将检查英夫利昔单抗对培养的血液和肺细胞的影响，通过铍 (Be) 刺激的淋巴细胞增殖的减少来衡量； Be 刺激的细胞因子产生减少，包括 TNF-α、IFN-g 和 IL-2；改变 Be 刺激巨噬细胞或淋巴细胞的凋亡。

研究设计和方法：由于没有关于英夫利昔单抗在 CBD 患者中的药代动力学信息，因此在其他类似炎症条件下使用英夫利昔单抗可获得的药代动力学信息构成了选择该方案剂量方案的基础。 特别是，根据目前正在进行的多中心试验（NJC IRB HS-1771）中的肉状瘤病方案 C0168T48 中使用的剂量选择，本研究将使用 5mg/kg 的剂量。

这是一项由研究者发起的为期 40 周的随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估与安慰剂相比，英夫利昔单抗剂量为 5mg/kg 的疗效，在尽管接受了泼尼松和/或甲氨蝶呤治疗但仍有肺部受累的症状性 CBD 患者中的疗效。 英夫利昔单抗或安慰剂将在第 0、2、6、12、18 和 24 周输注，包括肺活量测定、肺容量和 DLCO。 大约 20 名参与者将以 3:1 的药物：安慰剂比例参加国家犹太医学和研究中心的研究。

这项研究的主要终点是在 6 分钟步行结束运动时从基线测试到第 28 周的 A-adO2 测试的变化。 在基线评估中，受试者将接受全面肺功能测试、铍淋巴细胞增殖试验 (BeLPT) 抽血、6 分钟步行、胸部 X 光检查以及生活质量和呼吸困难问卷调查。 后续全面肺功能测试、休息和结束运动 A-ad02、脉搏血氧饱和度测定总距离（工作量）达到 6 分钟步行，胸片将在第 12 周测量。最终结果测量（与基线测试相同） ，包括使用 BAL 的支气管镜检查，将在第 28 周重复进行。 将安排在第 40 周进行后续预约，以评估患者的总体健康状况，并测量休息和结束运动 A-ad02 以及步行 6 分钟的脉搏血氧饱和度、肺功能测试、QOL/呼吸困难评分和间质性胸片肺混浊充盈评分。

英夫利昔单抗对 Be 刺激的免疫反应的影响将通过比较英夫利昔单抗治疗前后的以下标记来评估： 1. 来自血液和灌洗细胞的 BeLPT (BAL)； 2. Be 刺激 BAL 细胞产生细胞因子，包括 TNF-α、IFN-γ 和 IL-2； 3.细胞特异性凋亡。 该测定将包括未刺激的对照、100 mM BeSO4、100 mM Al2(SO4)3 金属盐对照、PHA - 淋巴细胞增殖对照、英夫利昔单抗对照、英夫利昔单抗 + BeSO4、英夫利昔单抗 + Al2(SO4)3。 在 Be 暴露后第 4、5 和 6 天，用 DNA 特异性前体 3H-TdR 对孔进行脉冲处理，孵育 4 小时，在玻璃纤维过滤器上收集，并使用液体闪烁法进行计数。 结果报告为刺激指数，它是治疗组每分钟计数与未刺激组每分钟计数的比率。 为了确定英夫利昔单抗对细胞因子产生的影响，CBD BAL 和 CBD PBMC 将用 Be 刺激 24 小时。 ELISA 将用于确定 TNF-α、IFN-γ 和 IL-2 上清液水平。 暴露于铍 24 小时后，我们将收集上清液并对 TNF-α、IFN-γ 和 IL-2 进行 ELISA 测试。 为了确定英夫利昔单抗是否会导致淋巴细胞或巨噬细胞凋亡增加，将 CBD BAL 细胞与 Be 一起培养 24 小时。 细胞将针对 CD4+ (Th1) 和 CD71+ 巨噬细胞与细胞内活化的 caspase-3、caspase-8 和 caspase-9 进行双重染色。 这些体外研究将用于使用具有已知抗原 CBD 的疾病模型评估英夫利昔单抗对免疫介导疾病的潜在生物学功能。