TNF 抑制剂作为晚期黑色素瘤的免疫检查点抑制剂 (TICIMEL)

纳入标准：

1. 患有经组织学证实的转移性和/或不可切除的黑色素瘤（根据 AJCC 2009 年 IIIc-IV 期，M1a-c）的患者，包括粘膜黑色素瘤，没有活动性颅内疾病的证据。
2. 无论 BRAFV600 突变状态如何，受试者都包括在内。 必须记录 BRAFV600 突变状态。
3. 符合 RECIST 1.1 的可测量疾病
4. 进入研究时年龄≥18 岁且≤70 岁。
5. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 0-1。
6. 预期寿命至少3个月。
7. 患者能够参与并愿意在执行任何与研究相关的程序之前给予知情同意并遵守研究方案。

8. 筛选实验室值必须符合以下标准，并应在治疗开始前获得：

   白细胞计数 (WBC) ≥ 2000/μL 中性粒细胞 ≥ 1500/μL 血小板 ≥ 100 x103/μL 血红蛋白 > 9.0 g/dL

   血清肌酐≤ 1.5 x ULN 或肌酐清除率 (CrCl) ≥ 40 mL/min（如果使用以下 Cockcroft-Gault 公式）：

   女性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 0.85 / 72 x 血清肌酐（mg/dL） 男性 CrCl =（140 - 年龄）x 体重（kg）x 1.00 / 72 x 血清肌酐（mg/dL） AST/ALT ≤ 3 x ULN（肝转移受试者除外，其 AST/ALT ≤ 5 x ULN） 总胆红素 ≤ 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征受试者除外，其总胆红素可能 < 3.0 mg/dL）

9. 足够的心脏和呼吸功能定义为纽约心脏协会 (NYHA) 1 级和 SaO2 > 90%。
10. 患者必须未接受过局部晚期和/或转移性疾病的全身治疗（即，既往未接受过针对晚期疾病的全身抗癌治疗；IIIc 和 IV 期）。 如果在治疗开始前至少 12 周完成并且所有相关的 AE 已恢复到基线或稳定，则允许先前的辅助治疗（包括干扰素 α 和 Ipilimumab）。
11. 先前的放疗或放射外科手术必须在研究治疗的首次给药前至少 4 周完成。
12. 育龄妇女 (WOCBP) 必须使用两种适当的避孕方法，以避免在最后一次研究药物给药后的 23 周（30 天加上纳武单抗/伊匹单抗经历五个半衰期所需的时间）内怀孕。
13. 育龄妇女必须在研究治疗开始前 24 小时内进行血清或尿液妊娠试验阴性（最低灵敏度 25IU/L 或等效的 HCG 单位）。
14. 性活跃的 WOCBP 男性必须使用两种避孕方法，包括至少一种每年失败率低于 1% 的方法，持续时间为最后一剂研究产品后的 31 周。 没有生育能力的女性（即绝经后或手术不育）以及无精子症男性不需要避孕。
15. 没有任何心理、家庭、社会学或地理条件可能妨碍遵守研究方案和治疗停止计划后的后续行动。
16. 患者参加了法国的社会医疗保险。
17. 在任何研究特定程序之前，患者必须提供书面知情同意书。

排除标准：

1. 患者怀孕或哺乳。
2. 葡萄膜黑色素瘤。
3. 活动性和/或有症状的颅内转移（包括黑色素瘤性脑膜炎）。 如果所有已知病变均已接受立体定向放疗或手术或两者同时治疗，并且在治疗后 ≥ 4 周和 28 天内没有 CNS 疾病进展的磁共振成像 (MRI) 证据，则颅内转移患者可能符合条件在第一剂研究药物给药之前。
4. 治疗开始前 12 周内曾接受过 B-RAF 或 MEK 抑制剂治疗。
5. 对研究药物过敏。
6. 任何需要在研究药物给药后 14 天内使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的病症。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。
7. 临床上显着的心脏功能障碍，包括先天性、家族性和遗传性心脏病，当前不稳定型心绞痛，当前 NYHA 2 级及更高级别的症状性充血性心力衰竭，当前未控制的高血压 ≥ 3 级；左心室射血分数 (LVEF) 低于机构正常下限 (LLN) 或低于 50%，以较低者为准。
8. 患有黑色素瘤以外的活动性恶性肿瘤或过去 3 年内既往病史的患者；切除基底细胞癌或切除梭形细胞癌、切除宫颈原位癌和切除乳腺原位癌的患者除外。
9. 未经治疗的结核病史和/或 quantiferon 试验呈阳性，之前未进行过预防性结核病治疗，或未经治疗的结核分枝杆菌活动性感染。 对于无症状（包括放射学症状）结核分枝杆菌感染的患者，经过充分的抗生素治疗 4 周后可能纳入。
10. 活动性、已知或疑似自身免疫性疾病，包括但不限于多发性硬化症、视神经炎和脱髓鞘性神经病。 如果受试者患有白斑病、I 型糖尿病、仅需要激素替代的自身免疫性疾病引起的残留甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的牛皮癣，或者在没有外部触发因素的情况下预计不会复发的情况，则允许受试者参加。
11. 乙型肝炎病毒表面抗原（HBV sAg）或丙型肝炎病毒（HCV核糖核酸或HCV抗体）检测呈阳性，提示急性或慢性感染。
12. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。
13. 在研究治疗开始前的 3 个月内接种过任何常规减毒活疫苗。
14. 当前任何严重或不受控制的疾病，包括但不限于持续或活动性感染。
15. 患者包括在另一项研究中，使用实验分子和/或程序。
16. 不愿意或不能提供书面知情同意。
17. 根据研究者的判断，任何心理、家庭、地理或社会情况都可能妨碍治疗和研究方案的依从性。
18. 被行政或法律裁决剥夺自由或被监护的患者。