베릴륨 인플릭시맙 연구: 임상 개입 시험 (BISCIT)

가설:

이 연구의 중심 가설은 인플릭시맙이 만성 베릴륨 질환(CBD)의 치료에 효과적이며 베릴륨 특이 T 세포 증식과 사이토카인 생산을 억제함으로써 그렇게 할 것이라는 것입니다.

구체적인 목표:

특정 목표 1: 만성 베릴륨 질환에 대한 인플릭시맙의 임상적 효과를 결정합니다. 인플릭시맙의 효능은 프레드니손 및/또는 메토트렉세이트를 사용한 현재 치료에도 불구하고 증상이 남아 있고 폐 손상이 있는 CBD 환자에서 운동 종료 시 동맥 가스 교환 또는 동맥 폐포 산소 구배(A-ad02)의 개선으로 측정됩니다. 이차 결과 측정에는 기류의 변화, 폐 용적, 확산 용량(DLCO), 흉부 X-레이의 소량 혼탁, 호흡곤란 점수 및 삶의 질 설문지가 포함됩니다.

특정 목표 2: CBD에서 생물학적 기능의 중간 마커에 대한 infliximab의 효과를 결정합니다. 시험관 내 연구는 베릴륨(Be) 자극 림프구 증식의 감소로 측정되는 배양 중인 혈액 및 폐 세포에 대한 인플릭시맙의 효과를 조사할 것입니다. TNF-α, IFN-g 및 IL-2를 포함하는 Be-자극 사이토카인 생산의 감소; 변경된 대식세포 또는 림프구의 Be-자극 세포사멸.

연구 설계 및 방법: CBD 환자에서 인플릭시맙의 약동학에 관한 정보가 없기 때문에, 다른 유사한 염증 상태에서 인플릭시맙을 사용하여 얻은 약동학 정보는 이 프로토콜의 용량 요법을 선택하기 위한 기초를 형성했습니다. 특히, 현재 다기관 시험(NJC IRB HS-1771)에서 진행 중인 유육종증 프로토콜 C0168T48에서 사용된 용량 선택을 기반으로 5mg/kg 용량이 이 연구에 사용될 것입니다.

이것은 프레드니손 및/또는 메토트렉세이트 치료에도 불구하고 폐 침범이 있는 증상이 있는 CBD가 있는 개인에서 위약과 비교하여 5mg/kg으로 투여된 인플릭시맵의 효능을 평가하기 위한 40주, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 연구입니다. Infliximab 또는 위약은 0, 2, 6, 12, 18 및 24주차에 폐활량계, 폐 용적 및 DLCO를 포함하여 주입됩니다. 약 20명의 참가자가 National Jewish Medical and Research Center에서 3:1 약물:위약 비율로 연구에 등록됩니다.

이 연구의 1차 종점은 기준선 테스트에서 6분 걷기 운동 종료 시 A-adO2에서 28주 테스트로 변경되는 것입니다. 기준선 평가에서 피험자는 전체 폐 기능 검사, 베릴륨 림프구 증식 검사(BeLPT)를 위한 채혈, 6분 걷기, 흉부 엑스레이, 삶의 질 및 호흡곤란 설문지를 받게 됩니다. 후속 전체 폐 기능 테스트, 휴식 및 운동 종료 A-ad02, 6분 걷기에서 달성한 총 거리(작업량)를 포함한 맥박 산소 측정, 흉부 방사선 사진이 12주차에 측정됩니다. 최종 결과 측정(기준선 테스트와 동일) , BAL을 사용한 기관지경 검사를 포함하여 28주차에 반복됩니다. 후속 약속은 40주차에 환자의 일반 건강을 평가하고 휴식을 측정하고 운동 A-ad02를 끝내고 6분 걷기로 맥박 산소 측정, 폐 기능 테스트, QOL/호흡곤란 점수, 흉부 방사선 사진 간질을 측정하기 위해 예약됩니다. 폐 혼탁도 풍부 점수.

Be-자극된 면역 반응에 대한 인플릭시맙의 효과는 인플릭시맙 요법 전후에 하기 마커를 비교함으로써 평가될 것이다: 1. 혈액 및 세척 세포(BAL)로부터의 BeLPT; 2. TNF-α, IFN-γ 및 IL-2를 포함하는 BAL 세포로부터의 자극된 사이토카인 생산; 3. 세포 특이적 세포사멸. 검정은 비자극 대조군, 100mM BeSO4, 100mM Al2(SO4)3 금속-염 대조군, PHA - 림프구 증식 대조군, 인플릭시맙 대조군, 인플릭시맙 + BeSO4, 인플릭시맙 + Al2(SO4)3를 포함할 것이다. Be 노출 후 4일, 5일 및 6일에 DNA 특정 전구체인 3H-TdR로 웰을 펄스하고 4시간 동안 배양하고 유리 섬유 필터에서 수확하고 액체 섬광 방법을 사용하여 계수합니다. 결과는 비자극 그룹의 분당 카운트에 대한 치료 그룹의 분당 카운트의 비율인 자극 지수로 보고됩니다. 사이토카인 생성에 대한 인플릭시맙의 효과를 확인하기 위해 CBD BAL 및 CBD PBMC를 24시간 동안 Be로 자극합니다. ELISA는 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2 상청액 수준을 결정하는 데 사용됩니다. 24시간의 베릴륨 노출 후 상청액을 수확하고 TNF-α, IFN-γ 및 IL-2에 대한 ELISA 테스트를 수행합니다. 인플릭시맙이 림프구 또는 대식세포 아폽토시스를 증가시키는지 확인하기 위해 CBD BAL 세포를 Be와 함께 24시간 동안 배양합니다. 세포는 CD4+(Th1) 및 CD71+ 대식세포 대 세포내 활성화된 카스파제-3, 카스파제-8 및 카스파제-9에 대해 이중 염색될 것입니다. 이러한 체외 연구는 알려진 항원인 CBD가 있는 질병 모델을 사용하여 면역 매개 질병에 대한 infliximab의 잠재적인 생물학적 기능을 평가하는 데 사용될 것입니다.