创伤后应激障碍中的恐惧增强和恐惧抑制

附录标题：创伤后应激障碍中的恐惧增强、条件歧视和恐惧抑制。

首席研究员：Erica Duncan，医学博士

合作研究员：Seth Norrholm, M.D.

背景：

声学惊吓反应 (ASR) 的恐惧增强可以在动物和人类中得到证实（Davis 等人，1993 年；Grillon 等人，1991 年）。 恐惧强化惊吓的神经相关性得到了很好的研究（戴维斯等人，1993 年），并且该范例对于创伤后应激障碍 (PTSD) 的主要症状具有表面有效性。 PTSD 临床问题的核心是这些患者无法抑制他们对让人联想到他们创伤经历的刺激的恐惧，即使在安全条件下也是如此。 阐明这些患者可能异常的恐惧抑制机制有可能促进对这些患者的有效治疗的发展。

两种调节范式将允许研究恐惧抑制，但每一种都有潜在的混淆，使结果的解释复杂化。 灭绝范式的问题是，相同的刺激既会引起反应的兴奋，又会导致反应的抑制，因此很难区分增强灭绝的给定实验操作是通过增加抑制还是破坏兴奋来实现的。 条件抑制（使用 A+/AX- 范式）的优点是具有两个独立的兴奋和抑制刺激（A 是兴奋性的；X 是抑制性的），但具有潜在的二阶条件反射的缺点（即，有可能A will second-order condition X), 这极大地复杂化了兴奋和抑制的分离。

戴维斯实验室最近开发了一种辨别程序，可以避免这些问题，并允许独立评估恐惧条件反射的兴奋和抑制。 该过程称为条件歧视（缩写为 AX+/BX-），它基于早期学习理论实验中使用的范例（Rescorla 和 Wagner，1972；Bouton 和 Swartzentruber，1986）。 在这个实验中，对 X 的反应取决于 A 或 B 的存在。当受试者了解到 A 和 X 一起出现可以预测无条件刺激 (US) 时，A 会随着训练变得兴奋。 B 变得抑制，因为与 X 一起出现的 B 预示着来自美国的安全。 与单独 A 的反应相比，AB 的呈现导致反应降低，因为 B 是抑制性的。 因此，与 AB 相比，与 A 配对的新刺激 C 会产生更大的反应。 X变得兴奋到B抑制的程度。 在戴维斯实验室用老鼠对这种范式进行的测试产生的数据与预测值非常一致（参见附录中的图 1），并且确实允许在调节测试期间独立评估兴奋和抑制过程。 迄今为止，这种范式尚未在人类受试者中得到很好的研究。 将这种范式转化为人类受试者将在研究患有焦虑症（如 PTSD）的临床人群中恐惧抑制的神经生物学的方法学方面取得重要进展。

具体目标：

1. 建立方法来评估基线声惊吓、经典条件反射范式中声惊吓的恐惧增强以及 15 名正常对照受试者的条件歧视 (AX+/BX-)。 恐惧消退将在一到三个独立的重复实验阶段进行评估。
2. 使用这种声惊吓方法比较 15 名患有 PTSD 的受试者、15 名有战斗经历但没有 PTSD 的受试者，以及 15 名正常对照者。 我们假设 PTSD 受试者将具有正常的基线惊吓、完好无损的恐惧增强以及通过 AX+/BX- 范式测量的恐惧增强抑制受损。 我们预测战斗控制的结果将介于 PTSD 受试者和正常人之间。

方法

受试者：将招募 75 名 PTSD 年龄在 18-80 岁之间的受试者，75 名年龄和性别匹配的正常对照组，以及 75 名年龄和性别匹配的有战斗史但没有 PTSD 的受试者。 受试者将被筛选并排除 Axis I 和 II 障碍（患者组的 PTSD 除外）、重大医学疾病以及听觉或视觉障碍。

评估：PTSD 受试者将使用临床医生管理的 PTSD 量表和密西西比战斗相关 PTSD 量表对当前精神病理学进行评级。 此外，PTSD 受试者和战斗控制将根据战斗暴露量表的战斗暴露严重程度进行评级。 在所有科目中，将使用早期创伤量表评估童年创伤。 当前的抑郁和焦虑症状将分别使用汉密尔顿抑郁和汉密尔顿焦虑量表进行评估。 注意力和注意力分散将通过连续性能测试进行评估，运动功能将通过手指敲击测试进行评估。 认知功能将通过 Benton 视觉保留测试、加州语言学习测试、Wechsler 智力缩减量表、Wechsler 记忆量表、选择性提醒测试和 Trails 测试进行评估。 这些测试的结果将用作调节数据分析中的协变量，以控制注意力或记忆力的潜在群体差异。 评估的总时间应约为四到五个小时。

过程：声学刺激将通过耳机（Maico，TDH39P）以双耳方式传送。 声学惊吓刺激将是 40 ms 116 dB 白噪声突发，由计算机化肌电图 (EMG) 惊吓反应监测系统（SR-LAB，San Diego Instruments）提供近乎瞬时的上升时间。 声学惊吓反应的眨眼成分将通过右侧眼轮匝肌的 EMG 进行测量。 EMG 活动将使用 SR-LAB（圣地亚哥仪器）进行放大和数字化。 根据 Davis 和 Grillon 建立的方法（Grillon 等人，1991 年；Grillon 和 Ameli，1998 年），厌恶刺激 (US) 将是 40-250 毫秒的气流，强度为 100 psi，指向喉部，由压缩空气发出连接到聚乙烯管上并由电磁开关控制的储气罐。 A、B、C 和 X 将是绿色、紫色、橙色或蓝色灯（跨主题的平衡颜色分配）或图片。 受试者将被要求按下一个按钮，以表明他们已经学会了不同颜色的灯光或图片之间的区别。 测试环节将从惊吓探针开始，以减少最初的惊吓反应并排除非惊吓者。 课程的训练阶段将包括刺激 A 和 X 与美国 (AX+) 配对的试验，以及刺激 B 和 X 不与美国配对 (BX-) 的试验。 测试阶段将包括单独的惊吓探测或在提示 AB 和 AC 的呈现期间（顺序将在受试者之间平衡）。 在 AB 和 AC 的呈现之间，将有 AX 的强化试验。 测试会话的总时间约为 20 分钟。

统计分析：基本方法将是混合模型方差分析，使用诊断组作为受试者间因素（针对特定目标 2），以及试验类型（提示 + 惊吓与单独惊吓）的受试者内因素，以及提示（AX、BX、AB、AC）。

未来方向：这项工作将与戴维斯实验室计划的一系列临床前研究相协调。 将在正常对照中探索药理学探针对恐惧调节和恐惧抑制的影响，作为识别 PTSD 新药理学治疗的潜在方法。 将在 PTSD 受试者中研究对恐惧调节和抑制的治疗效果。 当前项目的数据将作为未来 NIH R01 和 VA Merit Review 赠款提交的试点数据。

参考：

Bouton ME, Swartzentruber D (1986)。 参与巴甫洛夫歧视的内容的联想和场合设置属性分析。 J Exp Psych Anim Behav Process 12:333-50。

Davis M, Falls WA, Campeau S, Kim M (1993)。 恐惧强化惊吓：神经和药理学分析。 行为脑研究 58:175-98。

Grillon C, Ameli R (1998)。 在预期厌恶电击、声音或爆炸时，威胁和安全信号对惊吓的影响。 J 心理生理学 12：329-337。

Grillon C、Ameli R、Woods SW、Merikangas K、Davis M (1991)。 人类恐惧增强的惊吓：预期焦虑对声学眨眼反射的影响。 心理生理学 28:588-595。

Rescorla RA，Wagner AR (1972)。 巴甫洛夫条件反射理论：强化和非强化效果的变化。 纽约：Appleton-Century-Crofts。