Zesilování strachu a inhibice strachu u posttraumatické stresové poruchy

Název dodatku: potenciace strachu, podmíněná diskriminace a inhibice strachu u posttraumatické stresové poruchy.

Hlavní řešitel: Erica Duncan, M.D.

Spoluřešitel: Seth Norrholm, M.D.

Pozadí:

Zesílení akustické úlekové reakce (ASR) strachem lze prokázat jak u zvířat, tak u lidí (Davis et al., 1993; Grillon et al., 1991). Nervové koreláty strachem potencovaného úleku jsou dobře prostudovány (Davis et al., 1993) a toto paradigma je platné s hlavními příznaky posttraumatické stresové poruchy (PTSD). Ústředním bodem klinického problému PTSD je neschopnost těchto pacientů potlačit svůj strach na podněty připomínající jejich traumatické zážitky, a to ani za bezpečných podmínek. Objasnění mechanismů inhibice strachu, které mohou být u těchto pacientů abnormální, má potenciál posunout vývoj účinné léčby pro tyto pacienty.

Dvě podmiňovací paradigmata by umožnila studium inhibice strachu, ale každé má potenciální zmatky, které komplikují interpretaci výsledků. Paradigmata extinkce mají ten problém, že stejný stimul způsobuje jak excitaci odpovědi, tak pozdější inhibici odpovědi, takže je obtížné oddělit, zda daná experimentální manipulace, která zvyšuje extinkci, tak činí zvýšením inhibice nebo přerušením excitace. Podmíněná inhibice (pomocí paradigmatu A+/AX-) má tu výhodu, že má dva samostatné stimuly pro excitaci a inhibici (A je excitační; X je inhibiční), ale má nevýhodu potenciálního podmiňování druhého řádu (tj. je možné, že Závěť druhého řádu X), která značně komplikuje oddělení excitace a inhibice.

Davisova laboratoř nedávno vyvinula diskriminační postup, který se těmto problémům vyhýbá a umožňuje nezávislé hodnocení excitace a inhibice podmiňování strachu. Postup, označovaný jako podmíněná diskriminace (zkráceně AX+/BX-), je založen na paradigmatu používaném v dřívějších experimentech s teorií učení (Rescorla a Wagner, 1972; Bouton a Swartzentruber, 1986). V tomto experimentu je reakce na X podmíněna přítomností buď A nebo B. A se stává excitační s tréninkem, když se subjekt dozví, že A a X prezentované společně předpovídají nepodmíněný stimul (US). B se stává inhibiční v tom, že B prezentované s X předpovídá bezpečnost z USA. Prezentace AB má za následek sníženou odpověď ve srovnání s odpovědí na samotnou A, protože B je inhibiční. V souladu s tím nový stimul, C, spárovaný s A, vede k větší reakci ve srovnání s AB. X se stává excitačním do té míry, do jaké je B inhibiční. Testování tohoto paradigmatu na krysách v Davisově laboratoři poskytlo data v dobrém souladu s předpokládanými hodnotami (viz obrázek 1 v příloze) a skutečně umožňuje nezávislé hodnocení excitačních a inhibičních procesů v rámci kondicionačního testu. Dosud nebylo toto paradigma u lidských subjektů dobře prozkoumáno. Přenesení tohoto paradigmatu na lidské subjekty by představovalo důležitý pokrok v metodologii pro studium neurobiologie inhibice strachu v klinických populacích s úzkostnými poruchami, jako je PTSD.

Konkrétní cíle:

1. Stanovit metodiku pro hodnocení výchozích hodnot akustického úleku, potenciace akustického úleku strachem v klasickém kondičním paradigmatu a podmíněné diskriminace (AX+/BX-) u 15 normálních kontrolních subjektů. Zánik strachu bude posouzen v jedné až třech samostatných opakovaných experimentálních relacích.
2. Chcete-li porovnat 15 subjektů s PTSD, 15 subjektů s anamnézou bojové expozice, ale bez PTSD, a 15 normálních kontrol pomocí této metodiky akustického úleku. Předpokládáme, že subjekty s PTSD budou mít normální výchozí úlek, neporušenou potenciaci strachu a narušenou inhibici potenciace strachu, jak bylo měřeno paradigmatem AX+/BX-. Předpokládáme, že bojové kontroly budou mít výsledky mezi subjekty s PTSD a normálními.

Metody

Subjekty: Bude přijato 75 subjektů s PTSD ve věku 18-80 let, 75 věkově a genderově odpovídajících normálních kontrol a 75 věkově a genderově shodných subjektů s bojovou minulostí, ale bez PTSD. Subjekty budou vyšetřovány a vyloučeny na poruchy osy I a II (jiné než PTSD pro skupinu pacientů), na závažné zdravotní onemocnění a sluchové nebo zrakové postižení.

Hodnocení: Subjekty s posttraumatickou stresovou poruchou budou hodnoceny z hlediska současné psychopatologie pomocí škály PTSD spravované klinikem a škály Mississippi pro PTSD související s bojem. Kromě toho budou subjekty PTSD a bojové kontroly hodnoceny podle závažnosti bojového vystavení pomocí stupnice Combat Exposure Scale. U všech subjektů bude traumata z dětství hodnocena pomocí inventáře raných traumat. Současné příznaky deprese a úzkosti budou hodnoceny pomocí Hamiltonovy škály deprese a Hamiltonovy škály úzkosti. Pozornost a roztržitost budou hodnoceny pomocí testu kontinuálního výkonu a motorické funkce budou hodnoceny pomocí testu poklepávání prstem. Kognitivní funkce budou hodnoceny pomocí Bentonova testu retence zraku, Kalifornského testu verbálního učení, Wechslerovy zkrácené škály inteligence, Wechslerovy škály paměti, selektivního testu připomenutí a testu Trails. Výsledky těchto testů budou použity jako kovariáty při analýze kondicionačních dat za účelem kontroly potenciálních skupinových rozdílů v pozornosti nebo paměti. Celková doba hodnocení by měla být asi čtyři až pět hodin.

Postup: Akustické podněty budou dodávány binaurálně přes sluchátka (Maico,TDH39P). Akustickými úlekovými podněty budou 40 ms 116 dB výbuchy bílého šumu s téměř okamžitým náběhem dodávané počítačovým elektromyografickým (EMG) systémem monitorování úlekové odezvy (SR-LAB, San Diego Instruments). Složka mrknutí v reakci na akustický úlek bude měřena pomocí EMG pravého orbicularis oculi svalu. EMG aktivita bude zesílena a digitalizována pomocí SR-LAB (San Diego Instruments). Podle metod stanovených Davisem a Grillonem (Grillon et al., 1991; Grillon a Ameli, 1998) budou averzivními stimuly (USA) 40-250 ms vzduchové výboje s intenzitou 100 psi nasměrované do hrtanu, emitované stlačeným vzduchová nádrž připojená k polyetylenové hadici a ovládaná elektromagnetickým spínačem. A, B, C a X budou zelené, fialové, oranžové nebo modré světlo (vyvážené přiřazení barev mezi objekty) nebo obrázky. Subjekty budou požádány, aby stiskly tlačítko, aby daly najevo, že se naučily rozlišovat mezi různými barevnými světly nebo obrázky. Zkušební sezení začne lekacími sondami, aby se snížila počáteční úleková reaktivita a vyloučili se nelekací. Tréninková fáze sezení se bude skládat ze zkoušek, ve kterých jsou stimuly A a X spárovány s USA (AX+), a ze zkoušek, ve kterých stimuly B a X nejsou spárovány s USA (BX-). Testovací fáze bude zahrnovat polekací sondy samotné nebo během prezentace podnětů AB a AC (pořadí bude vyváženo napříč subjekty). Mezi prezentací AB a AC proběhnou posílené zkoušky AX. Celková doba testu bude přibližně 20 minut.

Statistická analýza: Základním přístupem bude smíšený model ANOVA, využívající diagnostickou skupinu jako faktor mezi subjekty (pro specifický cíl 2) a faktory v rámci subjektů typu pokusu (Cue + polekaní vs. leknutí samotné) a typu narážka (AX, BX, AB, AC).

Budoucí směry: Tato práce bude koordinována se sérií preklinických studií plánovaných v Davisově laboratoři. Účinky farmakologických sond na podmiňování strachu a inhibici strachu budou zkoumány u normálních kontrol jako potenciální metoda pro identifikaci nových farmakologických léčebných postupů pro PTSD. Účinky léčby na podmiňování strachu a inhibici budou studovány u subjektů s PTSD. Data ze současného projektu budou sloužit jako pilotní data pro budoucí granty NIH R01 a VA Merit Review.

Reference:

Bouton ME, Swartzentruber D (1986). Analýza asociativních a příležitostně určujících vlastností obsahů účastnících se pavlovovské diskriminace. J Exp Psych Anim Behav Process 12:333-50.

Davis M, Falls WA, Campeau S, Kim M (1993). Strachem potencovaný úlek: nervová a farmakologická analýza. Behav Brain Res 58:175-98.

Grillon C, Ameli R (1998). Účinky hrozeb a bezpečnostních signálů na leknutí během očekávání averzivních otřesů, zvuků nebo vzduchových výbuchů. J Psychophysiol 12:329-337.

Grillon C, Ameli R, Woods SW, Merikangas K, Davis M (1991). Strachem potencovaný úlek u lidí: účinky anticipační úzkosti na akustický mrkací reflex. Psychophysiology 28:588-595.

Rescorla RA, Wagner AR (1972). Teorie pavlovovského podmiňování: variace v účinnosti vyztužení a nevyztužení. New York: Appleton-Century-Crofts.