心的外傷後ストレス障害における恐怖増強と恐怖抑制

補遺のタイトル: 心的外傷後ストレス障害における恐怖増強、条件付き差別、および恐怖抑制。

主任研究者: Erica Duncan, M.D.

共同研究者: Seth Norrholm, M.D.

バックグラウンド：

音響驚愕反応 (ASR) の恐怖増強は、動物とヒトの両方で実証されている (Davis et al., 1993; Grillon et al., 1991)。 恐怖によって増強された驚愕の神経相関は十分に研究されており (Davis et al., 1993)、このパラダイムは、心的外傷後ストレス障害 (PTSD) の主要な症状との妥当性に直面しています。 PTSD の臨床的問題の中心にあるのは、これらの患者が、安全な状態であっても、外傷体験を連想させる刺激に対する恐怖を抑えることができないことです。 これらの患者で異常である可能性がある恐怖抑制のメカニズムの解明は、これらの患者のための効果的な治療法の開発を進める可能性を秘めています。

2 つの条件付けパラダイムは、恐怖抑制の研究を可能にしますが、結果の解釈を複雑にする潜在的な交絡があります。 絶滅パラダイムには、同じ刺激が反応の興奮とその後の反応の抑制の両方を引き起こすという問題があるため、絶滅を強化する特定の実験的操作が抑制の増加または興奮の混乱によってそうするかどうかを区別することは困難です。 条件付き抑制 (A+/AX- パラダイムを使用) には、興奮と抑制 (A は興奮性、X は抑制性) に対して 2 つの別個の刺激があるという利点がありますが、潜在的な二次条件付けの欠点があります (つまり、 A will second order condition X)、これは興奮と抑制の分離を非常に複雑にします。

デイビス研究所は最近、これらの問題を回避し、恐怖条件付けの興奮と抑制を独立して評価できるようにする識別手順を開発しました。 条件付き弁別 (略して AX+/BX-) と呼ばれるこの手順は、以前の学習理論の実験 (Rescorla と Wagner、1972 年; Bouton と Swartzentruber、1986 年) で使用されたパラダイムに基づいています。 この実験では、X への応答は、A または B のいずれかの存在を条件としています。被験者は、A と X が一緒に提示されると無条件刺激 (US) を予測することを学習するため、トレーニングで興奮状態になります。 B は、X を提示された B が米国からの安全性を予測するという点で抑制的になります。 Bは抑制性であるため、ABの提示は、Aのみに対する応答と比較して応答の低下をもたらします。 したがって、A と組み合わせた新しい刺激 C は、AB と比較してより大きな反応をもたらします。 X は、B が抑制される程度に興奮性になります。 このパラダイムを Davis 研究室でラットを使ってテストしたところ、予測値とよく一致するデータが得られ (付録の図 1 を参照)、コンディショニング テスト セッション内の興奮性プロセスと抑制性プロセスの独立した評価が実際に可能になりました。 今日まで、このパラダイムは人間の被験者で十分に研究されていません。 このパラダイムを人間の被験者に翻訳することは、PTSD などの不安障害の臨床集団における恐怖抑制の神経生物学を研究するための方法論に重要な進歩をもたらすでしょう。

具体的な目的:

1. ベースラインの音響驚愕、古典的コンディショニング パラダイムにおける音響驚愕の恐怖増強、および 15 人の正常対照被験者における条件付き差別 (AX+/BX-) を評価する方法論を確立する。 恐怖の消滅は、1回から3回の別々の反復実験セッションで評価されます。
2. PTSD の 15 人の被験者、戦闘にさらされたが PTSD の経験がない 15 人の被験者、およびこの音響驚愕法を使用して 15 人の正常なコントロールを比較します。 PTSD 被験者は、AX+/BX- パラダイムによって測定されるように、通常のベースライン驚愕、無傷の恐怖増強、および恐怖増強の阻害障害を有すると仮定します。 戦闘制御は、PTSD 被験者と通常の中間の結果になると予測しています。

メソッド

対象: 18 歳から 80 歳までの PTSD を持つ 75 人の対象、75 人の年齢と性別が一致する通常の対照、および 75 人の年齢と性別が一致する戦闘歴のある PTSD の対象は採用されません。 被験者はスクリーニングされ、軸IおよびIIの障害（患者グループのPTSD以外）、重大な医学的疾患、および聴覚障害または視覚障害について除外されます。

評価：PTSD被験者は、臨床医管理PTSDスケールおよび戦闘関連PTSDのミシシッピスケールを使用して、現在の精神病理学について評価されます。 さらに、PTSD の対象者と戦闘制御は、Combat Exposure Scale を使用して、戦闘曝露の重大度について評価されます。 すべての被験者において、小児期の外傷は早期外傷目録で評価されます。 現在のうつ病および不安症状は、それぞれハミルトンうつ病およびハミルトン不安尺度を使用して評価されます。 注意力と注意散漫性は連続パフォーマンス テストによって評価され、運動機能はフィンガー タッピング テストで評価されます。 認知機能は、Benton Visual Retention Test、California Verbal Learning Test、Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence、Wechsler Memory Scale、Selective Reminding Test、および Trails Test で評価されます。 これらのテストの結果は、注意または記憶の潜在的なグループの違いを制御するために、コンディショニング データの分析で共変量として使用されます。 評価の合計時間は、約 4 ～ 5 時間です。

手順: 音響刺激は、ヘッドフォン (Maico、TDH39P) を介してバイノーラルで配信されます。 音響驚愕刺激は、コンピューター化された筋電図 (EMG) 驚愕反応監視システム (SR-LAB、サンディエゴ インスツルメンツ) によって配信されるほぼ瞬時の立ち上がり時間で 40 ms 116 dB ホワイト ノイズ バーストになります。 音響驚愕反応のまばたき成分は、右眼輪筋のEMGを介して測定されます。 EMG 活動は、SR-LAB (San Diego Instruments) を使用して増幅およびデジタル化されます。 Davis and Grillon (Grillon et al., 1991; Grillon and Ameli, 1998) によって確立された方法によると、嫌悪刺激 (US) は、喉頭に向けられた強度 100 psi の 40 ～ 250 ミリ秒のエアブラストであり、圧縮された空気によって放出されます。ポリエチレンチューブに取り付けられ、ソレノイドスイッチで制御されるエアタンク。 A、B、C、および X は、緑、紫、オレンジ、または青のライト (被写体全体でバランスのとれた色の割り当て) または写真になります。 被験者はボタンを押して、異なる色の光や絵の識別を学んだことを示すよう求められます。 テストセッションは、最初の驚愕反応を減らし、非驚愕者を排除するために、驚愕プローブから始まります。 セッションのトレーニング フェーズは、刺激 A と X が米国 (AX +) とペアになっている試験と、刺激 B と X が米国 (BX-) とペアになっていない試験で構成されます。 テスト フェーズには、驚愕プローブのみ、または手がかり AB および AC の提示中に含まれます (順序は被験者間で相殺されます)。 AB と AC のプレゼンテーションの間に、AX の強化されたトライアルがあります。 テスト セッションの合計時間は約 20 分です。

統計分析: 基本的なアプローチは混合モデル ANOVA であり、診断グループを被験者間因子 (特定の目的 2 の場合) として使用し、被験者内因子を試験タイプ (キュー + 驚愕 vs. 驚愕のみ) として使用し、キュー (AX、BX、AB、AC)。

今後の方向性: この作業は、Davis ラボで計画されている一連の前臨床研究と調整されます。 恐怖条件付けと恐怖抑制に対する薬理学的プローブの効果は、PTSDの新しい薬理学的治療法を特定するための潜在的な方法として、通常のコントロールで調査されます。 恐怖の条件付けと抑制に対する治療効果は、PTSD被験者で研究されます。 現在のプロジェクトからのデータは、将来の NIH R01 および VA メリット レビューの助成金提出のパイロット データとして機能します。

参考文献:

Bouton ME、Swartzentruber D (1986)。 パブロフ的差別に関与するコンテンツの連想特性と機会設定特性の分析。 J Exp Psych Anim Behav Process 12:333-50.

デイビス M、ワシントン州フォールズ、カンポー S、キム M (1993)。 恐怖によって増強された驚愕：神経学的および薬理学的分析。 Behav Brain Res 58:175-98。

グリロン C、アメリ R (1998)。 嫌悪的な衝撃、音、または爆風を予測する際の驚愕に対する脅威および安全信号の影響。 J Psychophysiol 12:329-337。

グリロン C、アメリ R、ウッズ SW、メリカンガス K、デイビス M (1991)。 人間の恐怖増強された驚愕: 音響瞬目反射に対する予測不安の影響。 精神生理学 28:588-595。

Rescorla RA、Wagner AR (1972)。 パブロフ的条件付けの理論: 強化と非強化の有効性の変動。 ニューヨーク: アップルトン - センチュリー - クロフト。