Angstpotentiëring en angstinhibitie bij posttraumatische stressstoornis

Titel addendum: angstpotentiëring, voorwaardelijke discriminatie en angstinhibitie bij posttraumatische stressstoornis.

Hoofdonderzoeker: Erica Duncan, M.D.

Mede-onderzoeker: Seth Norrholm, M.D.

Achtergrond:

Angstversterking van de akoestische schrikreactie (ASR) kan worden aangetoond bij zowel dieren als mensen (Davis et al., 1993; Grillon et al., 1991). De neurale correlaten van door angst versterkte schrikreacties zijn goed bestudeerd (Davis et al., 1993) en dit paradigma heeft gezichtsvaliditeit met hoofdsymptomen van posttraumatische stressstoornis (PTSS). Centraal in het klinische probleem van PTSS staat het onvermogen van deze patiënten om hun angst te onderdrukken voor prikkels die doen denken aan hun traumatische ervaring, zelfs onder veilige omstandigheden. De opheldering van mechanismen van angstremming die bij deze patiënten abnormaal kunnen zijn, heeft het potentieel om de ontwikkeling van effectieve behandelingen voor deze patiënten te bevorderen.

Twee conditioneringsparadigma's zouden de studie van angstinhibitie mogelijk maken, maar elk heeft potentiële verwarringen die de interpretatie van resultaten bemoeilijken. Extinctieparadigma's hebben het probleem dat dezelfde stimulus zowel excitatie van de respons als latere remming van de respons veroorzaakt, zodat het moeilijk uit elkaar te houden is of een bepaalde experimentele manipulatie die extinctie bevordert, dit doet door de remming te vergroten of de excitatie te verstoren. Geconditioneerde remming (met behulp van een A+/AX-paradigma) heeft het voordeel dat het twee afzonderlijke stimuli heeft voor excitatie en remming (A is exciterend; X is remmend), maar heeft het nadeel van potentiële tweede-orde conditionering (d.w.z. het is mogelijk dat A zal voorwaarde X van de tweede orde zijn), wat de scheiding van excitatie en inhibitie enorm bemoeilijkt.

Het Davis-lab heeft onlangs een discriminatieprocedure ontwikkeld die deze problemen vermijdt en de onafhankelijke evaluatie van excitatie en remming van angstconditionering mogelijk maakt. De procedure, voorwaardelijke discriminatie genoemd (afgekort als AX+/BX-), is gebaseerd op een paradigma dat werd gebruikt in eerdere leertheorie-experimenten (Rescorla en Wagner, 1972; Bouton en Swartzentruber, 1986). In dit experiment is de reactie op X afhankelijk van de aanwezigheid van A of B. A wordt prikkelend met training als de proefpersoon leert dat A en X samen gepresenteerd de ongeconditioneerde stimulus (US) voorspelt. B wordt remmend doordat B gepresenteerd met X veiligheid voorspelt vanuit de VS. De presentatie van AB resulteert in een verminderde respons in vergelijking met de respons op A alleen omdat B remmend is. Dienovereenkomstig resulteert een nieuwe stimulus, C, gecombineerd met A in een grotere respons in vergelijking met AB. X wordt prikkelend in de mate dat B remmend is. Het testen van dit paradigma met ratten in het Davis-lab heeft gegevens opgeleverd die goed in overeenstemming zijn met de voorspelde waarden (zie figuur 1 in bijlage), en maakt inderdaad een onafhankelijke evaluatie mogelijk van prikkelende en remmende processen binnen de conditioneringstestsessie. Tot op heden is dit paradigma niet goed bestudeerd bij mensen. De vertaling van dit paradigma naar menselijke proefpersonen zou een belangrijke vooruitgang betekenen in de methodologie voor het bestuderen van de neurobiologie van angstremming in klinische populaties met angststoornissen zoals PTSS.

Specifieke doelstellingen:

1. Om een ​​methodologie vast te stellen om basislijn akoestische schrikreacties, angstpotentiëring van akoestische schrikreacties in een klassiek conditioneringsparadigma en voorwaardelijke discriminatie (AX+/BX-) te beoordelen bij 15 normale controlepersonen. Het uitsterven van angst zal worden beoordeeld in één tot drie afzonderlijke herhaalde experimentele sessies.
2. Om 15 proefpersonen met PTSS, 15 proefpersonen met een geschiedenis van blootstelling aan gevechten maar geen PTSS, en 15 normale controles te vergelijken met behulp van deze akoestische schrikmethode. Onze hypothese is dat PTSS-patiënten een normale basislijnschrik, intacte angstpotentiëring en verminderde remming van angstpotentiëring zullen hebben, zoals gemeten door het AX+/BX-paradigma. We voorspellen dat gevechtscontroles resultaten zullen opleveren die tussen PTSS-onderwerpen en normale mensen liggen.

methoden

Proefpersonen: 75 proefpersonen met PTSS in de leeftijd van 18-80, 75 qua leeftijd en geslacht overeenkomende normale controles, en 75 qua leeftijd en geslacht overeenkomende proefpersonen met een oorlogsverleden maar geen PTSS zullen worden gerekruteerd. Proefpersonen worden gescreend en uitgesloten op As I- en II-stoornissen (anders dan PTSS voor de patiëntengroep), op significante medische aandoeningen en op auditieve of visuele beperkingen.

Beoordeling: PTSS-proefpersonen worden beoordeeld op actuele psychopathologie met de Clinician Administered PTSD Scale en de Mississippi Scale for Combat-Related PTSD. Bovendien worden PTSS-onderwerpen en gevechtscontroles beoordeeld op de ernst van blootstelling aan gevechten met de Combat Exposure Scale. Bij alle onderwerpen wordt jeugdtrauma beoordeeld met de Early Trauma Inventory. Huidige depressie- en angstsymptomen zullen worden beoordeeld met behulp van respectievelijk de Hamilton Depression- en Hamilton Anxiety-schalen. Aandacht en afleidbaarheid worden beoordeeld door middel van de Continue Prestatie Test en motoriek wordt beoordeeld door middel van de Finger Tapping Test. De cognitieve functie wordt beoordeeld met de Benton Visual Retention Test, de California Verbal Learning Test, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, Wechsler Memory Scale, Selective Reminding Test en de Trails Test. De resultaten van deze tests zullen worden gebruikt als covariabelen bij de analyse van conditioneringsgegevens om te controleren op mogelijke groepsverschillen in aandacht of geheugen. De totale beoordelingstijd zou ongeveer vier tot vijf uur moeten zijn.

Procedure: Akoestische prikkels worden binauraal geleverd via een hoofdtelefoon (Maico,TDH39P). Akoestische schrikstimuli zijn 40 ms 116 dB witte ruis bursts met bijna onmiddellijke stijgtijd geleverd door een geautomatiseerd elektromyografisch (EMG) schrikreactiebewakingssysteem (SR-LAB, San Diego Instruments). De oogknippercomponent van de akoestische schrikreactie wordt gemeten via EMG van de rechter orbicularis oculi-spier. EMG-activiteit zal worden versterkt en gedigitaliseerd met behulp van de SR-LAB (San Diego Instruments). Volgens methoden vastgesteld door Davis en Grillon (Grillon et al., 1991; Grillon en Ameli, 1998), zullen aversieve stimuli (VS) bestaan ​​uit luchtstoten van 40-250 ms met een intensiteit van 100 psi gericht op het strottenhoofd, uitgezonden door een gecomprimeerde luchttank bevestigd aan een polyethyleenslang en bestuurd door een solenoïdeschakelaar. A, B, C en X zijn groene, paarse, oranje of blauwe lichten (tegenover elkaar gebalanceerde kleurtoewijzing over onderwerpen) of afbeeldingen. Proefpersonen wordt gevraagd op een knop te drukken om aan te geven dat ze het onderscheid tussen de verschillende gekleurde lichten of afbeeldingen hebben geleerd. De testsessie begint met schriksondes om de aanvankelijke schrikreactiviteit te verminderen en niet-starters uit te sluiten. De trainingsfase van de sessie zal bestaan ​​uit trials waarin stimuli A en X gepaard gaan met de US (AX+), en trials waarin stimuli B en X niet gepaard gaan met de US (BX-). De testfase omvat alleen schriksondes of tijdens de presentatie van de signalen AB en AC (de volgorde wordt gecompenseerd over de proefpersonen). Tussen de presentatie van AB en AC zullen er versterkte proeven van AX zijn. De totale duur van de testsessie is ongeveer 20 minuten.

Statistische analyse: De basisbenadering is een ANOVA met een gemengd model, waarbij de diagnostische groep wordt gebruikt als een factor tussen de proefpersonen (voor specifiek doel 2), en factoren binnen de proefpersoon van het proeftype (Cue + Startle vs. alleen schrikken), en het type cue (AX, BX, AB, AC).

Toekomstige richtingen: dit werk zal worden gecoördineerd met een reeks preklinische onderzoeken die gepland zijn in het Davis-laboratorium. De effecten van farmacologische sondes op angstconditionering en angstremming zullen worden onderzocht bij normale controles als een mogelijke methode voor het identificeren van nieuwe farmacologische behandelingen voor PTSS. Behandelingseffecten op angstconditionering en remming zullen worden bestudeerd bij PTSS-patiënten. Gegevens van het huidige project zullen dienen als proefgegevens voor toekomstige NIH R01- en VA Merit Review-subsidie-inzendingen.

Referenties:

Bouton ME, Swartzentruber D (1986). Analyse van de associatieve en gelegenheidseigenschappen van inhouden die deelnemen aan een Pavloviaanse discriminatie. J Exp Psych Anim Gedragsproces 12:333-50.

Davis M, Falls WA, Campeau S, Kim M (1993). Door angst versterkte schrik: een neurale en farmacologische analyse. Gedrag Brain Res 58:175-98.

Grillon C, Ameli R (1998). Effecten van dreigings- en veiligheidssignalen op schrikken tijdens het anticiperen op aversieve schokken, geluiden of luchtstoten. J Psychofysiol 12:329-337.

Grillon C, Ameli R, Woods SW, Merikangas K, Davis M (1991). Door angst versterkte schrik bij mensen: effecten van anticiperende angst op de akoestische knipperreflex. Psychofysiologie 28:588-595.

Rescorla RA, Wagner AR (1972). Een theorie van Pavloviaanse conditionering: variaties in de effectiviteit van versterking en niet-versterking. New York: Appleton-Century-Crofts.