Fryktpotensering og frykthemming ved posttraumatisk stresslidelse

Tittel på tillegg: fryktpotensering, betinget diskriminering og frykthemming ved posttraumatisk stresslidelse.

Hovedetterforsker: Erica Duncan, M.D.

Medetterforsker: Seth Norrholm, M.D.

Bakgrunn:

Fryktpotensering av den akustiske skrekkresponsen (ASR) kan påvises hos både dyr og mennesker (Davis et al., 1993; Grillon et al., 1991). De nevrale korrelatene til fryktpotensiert skrekk er godt studert (Davis et al., 1993) og dette paradigmet har ansiktsvaliditet med kardinalsymptomer på posttraumatisk stresslidelse (PTSD). Sentralt i det kliniske problemet med PTSD er disse pasientenes manglende evne til å hemme frykten til stimuli som minner om deres traumatiske opplevelse, selv under trygge forhold. Belysningen av mekanismer for frykthemming som kan være unormale hos disse pasientene har potensial til å fremme utviklingen av effektive behandlinger for disse pasientene.

To kondisjoneringsparadigmer ville tillate studiet av frykthemming, men hver av dem har potensielle forvirringer som kompliserer tolkningen av resultater. Ekstinksjonsparadigmer har det problemet at den samme stimulansen forårsaker både eksitasjon av responsen og senere inhibering av responsen, slik at det er vanskelig å skille fra hverandre om en gitt eksperimentell manipulasjon som forsterker ekstinksjon gjør det ved å øke inhiberingen eller forstyrre eksitasjonen. Betinget inhibering (ved bruk av et A+/AX- paradigme) har fordelen av å ha to separate stimuli for eksitasjon og inhibering (A er eksitatorisk; X er inhiberende), men har ulempen med potensiell andreordens kondisjonering (dvs. det er mulig at A vil andre-ordens tilstand X), som i stor grad kompliserer separasjonen av eksitasjon og inhibering.

Davis-laboratoriet har nylig utviklet en diskrimineringsprosedyre som unngår disse problemene og gir mulighet for uavhengig evaluering av eksitasjon og hemming av fryktkondisjonering. Prosedyren, referert til som en betinget diskriminering (forkortet AX+/BX-), er basert på et paradigme brukt i tidligere læringsteoretiske eksperimenter (Rescorla og Wagner, 1972; Bouton og Swartzentruber, 1986). I dette eksperimentet er responsen på X betinget av tilstedeværelsen av enten A eller B. A blir eksitatorisk med trening ettersom forsøkspersonen lærer at A og X presentert sammen forutsier den ubetingede stimulansen (US). B blir hemmende ved at B presentert med X forutsier sikkerhet fra USA. Presentasjonen av AB gir redusert respons sammenlignet med responsen på A alene fordi B er hemmende. Følgelig resulterer en ny stimulus, C, sammen med A i en større respons sammenlignet med AB. X blir eksitatorisk i den grad B er hemmende. Testing av dette paradigmet med rotter i Davis-laboratoriet har produsert data i god overensstemmelse med predikerte verdier (se figur 1 i vedlegg), og tillater faktisk uavhengig evaluering av eksitatoriske og hemmende prosesser i kondisjoneringstestøkten. Til dags dato har dette paradigmet ikke blitt godt studert i mennesker. Oversettelsen av dette paradigmet til menneskelige forsøkspersoner vil presentere et viktig fremskritt innen metodikk for å studere nevrobiologien til frykthemming i kliniske populasjoner med angstlidelser som PTSD.

Spesifikke mål:

1. For å etablere metodikk for å vurdere baseline akustisk skrekk, frykt potensering av akustisk skrekk i et klassisk kondisjoneringsparadigme, og betinget diskriminering (AX+/BX-) hos 15 normale kontrollpersoner. Utryddelse av frykt vil bli vurdert i én til tre separate gjentatte eksperimentelle økter.
2. For å sammenligne 15 personer med PTSD, 15 personer med en historie med kampeksponering, men ingen PTSD, og ​​15 normale kontroller som bruker denne akustiske skremmemetoden. Vi antar at PTSD-personer vil ha normal grunnlinjeforskrekking, intakt fryktpotensering og svekket hemming av fryktpotensering målt ved AX+/BX-paradigmet. Vi spår at kampkontroller vil ha resultater mellom PTSD-personer og normale.

Metoder

Forsøkspersoner: 75 forsøkspersoner med PTSD i alderen 18-80 år, 75 alder og kjønn matchet normale kontroller, og 75 alders- og kjønnsmatchede forsøkspersoner med kamphistorie men ingen PTSD vil bli rekruttert. Forsøkspersoner vil bli screenet og ekskludert for akse I og II lidelser (annet enn PTSD for pasientgruppen), for betydelig medisinsk sykdom og for auditiv eller synshemming.

Vurdering: PTSD-emner vil bli vurdert for gjeldende psykopatologi med Clinician Administered PTSD Scale og Mississippi Scale for Combat-Related PTSD. I tillegg vil PTSD-emner og kampkontroller bli vurdert for alvorlighetsgraden av kampeksponering med Combat Exposure Scale. I alle fag vil barndomstraumer bli vurdert med Tidlig Trauma Inventar. Aktuelle depresjons- og angstsymptomer vil bli vurdert ved hjelp av henholdsvis Hamilton Depression og Hamilton Anxiety-skalaen. Oppmerksomhet og distraherbarhet vil bli vurdert ved hjelp av Continuous Performance Test, og motorisk funksjon vil bli vurdert med Finger Tapping Test. Kognitiv funksjon vil bli vurdert med Benton Visual Retention Test, California Verbal Learning Test, Wechsler Abbreviated Scale of Intelligence, Wechsler Memory Scale, Selective Reminding Test og Trails Test. Resultatene fra disse testene vil bli brukt som kovariater i analysen av kondisjoneringsdata for å kontrollere potensielle gruppeforskjeller i oppmerksomhet eller hukommelse. Total vurderingstid bør være omtrent fire til fem timer.

Prosedyre: Akustiske stimuli vil bli levert binauralt gjennom hodetelefoner (Maico, TDH39P). Akustiske skremmestimuli vil være 40 ms 116 dB hvite støyutbrudd med nesten øyeblikkelig stigetid levert av et datastyrt elektromyografisk (EMG) overvåkingssystem for skremmerespons (SR-LAB, San Diego Instruments). Øyeblink-komponenten av den akustiske skremmeresponsen vil bli målt via EMG av høyre orbicularis oculi-muskel. EMG-aktivitet vil bli forsterket og digitalisert ved hjelp av SR-LAB (San Diego Instruments). I henhold til metoder etablert av Davis og Grillon (Grillon et al., 1991; Grillon og Ameli, 1998), vil aversive stimuli (US) være 40-250 ms luftblåsinger med en intensitet på 100 psi rettet mot strupehodet, utsendt av en komprimert lufttank festet til et polyetylenrør og kontrollert av en magnetbryter. A, B, C og X vil være grønne, lilla, oransje eller blå lys (motbalansert fargetildeling på tvers av motiver) eller bilder. Forsøkspersonene vil bli bedt om å trykke på en knapp for å indikere at de har lært å skille mellom de forskjellige fargede lysene eller bildene. Testøkten vil begynne med skremmeprober for å redusere den første skremselsreaktiviteten og utelukke ikke-skremmende. Treningsfasen av økten vil bestå av forsøk der stimuli A og X er sammenkoblet med US (AX+), og forsøk der stimuli B og X ikke er sammenkoblet med US (BX-). Testfasen vil inkludere skremmeprober alene eller under presentasjon av signalene AB og AC (rekkefølgen vil motvirkes på tvers av fagene). Mellom presentasjonen av AB og AC vil det være forsterkede utprøvinger av AX. Total tid for testøkten vil være ca. 20 minutter.

Statistisk analyse: Den grunnleggende tilnærmingen vil være en blandet modell ANOVA, som bruker Diagnostic Group som en mellom-subjekt-faktor (for spesifikt mål 2), og innen-subjekt-faktorer av prøvetype (Cue + Startle vs. Startle Alone), og type signal (AX, BX, AB, AC).

Fremtidige retninger: Dette arbeidet vil bli koordinert med en rekke prekliniske studier planlagt i Davis-laboratoriet. Effektene av farmakologiske prober på fryktkondisjonering og frykthemming vil bli utforsket i normale kontroller som en potensiell metode for å identifisere nye farmakologiske behandlinger for PTSD. Behandlingseffekter på fryktkondisjonering og hemming vil bli studert i PTSD-fag. Data fra det nåværende prosjektet vil tjene som pilotdata for fremtidige NIH R01- og VA Merit Review-tilskuddinnleveringer.

Referanser:

Bouton ME, Swartzentruber D (1986). Analyse av de assosiative og anledningsskapende egenskapene til innhold som deltar i en Pavlovsk diskriminering. J Exp Psych Animal Behav Process 12:333-50.

Davis M, Falls WA, Campeau S, Kim M (1993). Frykt-potensiert skrekk: en nevral og farmakologisk analyse. Behav Brain Res 58:175-98.

Grillon C, Ameli R (1998). Effekter av trussel- og sikkerhetssignaler på skremming under påvente av aversive støt, lyder eller luftblåsninger. J Psychophysiol 12:329-337.

Grillon C, Ameli R, Woods SW, Merikangas K, Davis M (1991). Fryktforsterket skrekk hos mennesker: effekter av forventningsangst på den akustiske blinkrefleksen. Psychophysiology 28:588-595.

Rescorla RA, Wagner AR (1972). En teori om Pavlovsk kondisjonering: variasjoner i effektiviteten av forsterkning og ikke-forsterkning. New York: Appleton-Century-Crofts.