地尔硫卓治疗临床前肥厚型心肌病

研究理由：

肥厚性心肌病 (HCM) 是一种遗传性疾病，其特征是心肌细胞紊乱和纤维化的组织病理学表现，以及无法解释的左心室肥大 (LVH)、舒张功能障碍和猝死风险增加的临床表现。 它是一种常见疾病，影响普通人群中大约千分之一的人。 收缩蛋白（编码肌节器元件的基因）中的显性突变已被证明是 HCM 的遗传病因。 HCM 的当代管理策略侧重于识别猝死高风险个体和症状管理。 目前没有解决疾病预防或表型减弱的可用疗法。

细胞内钙处理失调是肌节突变的基本和早期表现。 HCM 的动物模型在肌细胞紊乱或肥大发展之前表现出异常的 Ca2+ 循环。 通过施用 L 型 Ca2+ 通道阻滞剂地尔硫卓，在患有 HCM 的年轻肥大前期小鼠中操纵细胞内 Ca2+ 处理，减弱了肥大重塑的程度并减少了肌节突变的表型表现。 值得注意的是，如果在生命后期开始治疗，在允许 LVH 发展之后，则没有显着效果。 尽管该策略尚未在人体中进行过测试，但地尔硫卓是一种常用药物，具有长期的安全性和耐受性记录。

没有可辨别的超声心动图左心室肥大（指定为 G+/LVH-）的突变携带者代表了一个独特的早期疾病个体群体，他们是试图减弱表型发展的先发制人策略的理想人选。 早期疾病的一个临床标志是 LV 舒张功能的细微异常，可通过组织多普勒超声心动图 (TDI) 检测到。 与健康对照相比，具有肌节突变的个体有证据表明 TDI 舒张功能异常，早期心肌舒张速度 (E') 降低 13-19%。

由于 LVH 以年龄依赖的方式发展，基因诊断提供了一种机制，可以在诊断性临床表现出现之前，及早识别出有患 HCM 风险的个体。 下一个医学时代的一个目标是从当代晚期疾病的症状缓解发展为早期预防策略，而不是努力改变疾病发展的自然历史。

学习目标：

该试验的目的是评估地尔硫卓给药在减轻 HCM 自然病程方面的安全性、可行性和有效性，重点关注耐受性和对舒张功能的影响。 主要疗效终点将是与安慰剂相比，接受积极治疗的 G+/LVH- 受试者的舒张功能得到改善，这是通过地尔硫卓组与安慰剂组相比改善的平均组织多普勒超声心动图早期舒张速度 (E') 来衡量的 2随机分组后数年。 作为一项试点试验，将以探索性方式分析治疗对多个相关参数的影响，包括 LV 尺寸和质量的变化、明显 LVH 的发展、心脏磁共振 (CMR) 纤维化证据的发展以及血清生物标志物水平充分表征潜在的治疗效果。 安全终点将不会超过全因死亡、心血管死亡（包括猝死）、需要药物治疗或住院治疗的心力衰竭，或在积极与安慰剂组中需要停止治疗的症状/副作用发展的显着差异.

研究设计和方案 一项安慰剂对照、随机双盲试验性临床试验。

符合条件的 G+/LVH- 受试者将接受基线研究（身体检查、超声心动图、CMR、血液检查），并将以双盲方式随机接受地尔硫卓或安慰剂。 有一个 3 周的滴定阶段来增加研究药物的剂量以达到目标。 研究方案的总持续时间为 5 年：研究药物将持续总共 4 年，并将进行 1 年的治疗后评估。 主要终点将在治疗 2 年后进行评估。

研究访问和数据收集包括 3、6、12、18、24、36、48 和 60 个月的超声心动图。 还将进行包括身体检查、超声心动图、心电图和血清生物标志物测量在内的年度评估。

患者群体 符合条件的受试者将具有已确定的肌节突变，但没有 LVH 的临床证据。 15 岁及以上的儿童将在布莱根妇女医院登记； 5-15 岁的儿童将通过波士顿儿童医院入组。

主要纳入标准：

• 由上述 G+/LVH- 标准定义的临床前 HCM
• 能够提供知情同意（或父母同意）

主要主要排除标准：

地尔硫卓给药的禁忌症，包括以下预先存在的情况：

• 二度或三度房室传导阻滞
• 症状性心力衰竭
• 病态窦房结综合征
• 与维拉帕米和/或 β 受体阻滞剂联合治疗
• 与环孢菌素或 FK506 联合治疗
• 肝或肾功能受损
• 年龄 <5 岁
• 孕妇或哺乳期妇女

主要和次要终点

主要终点：

与基线相比，平均 E' 速度反映出舒张功能的改善（E' 速度在治疗组中改善、保持稳定或下降较少）在治疗开始后 2 年。

作为一项初步研究，还将探索反映心肌结构和功能的许多其他参数。

次要终点：

• 左心室肥大的发展
• 在第 3、6 和 18 个月、每年和研究结束时，血清生物标志物（例如 BNP、ST2、PICP、PIIINP、PINP）的改善、稳定性或增加减弱

• 改善、稳定或减弱 CMR 心肌纤维化证据的增加

  - 对左心室形态、重塑和腔室大小的影响

• 安全性：无超额全因死亡、CV死亡（包括猝死）、需要药物治疗或住院治疗的心力衰竭；没有过多的不良事件
• 耐受性：无需减少或停用研究药物；研究药物的依从性无显着差异