Behandling av preklinisk hypertrofisk kardiomyopati med diltiazem

STUDIENS MOTIVERING:

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) är en genetisk störning som kännetecknas av histopatologiska fynd av störningar i hjärtmyocyter och fibros, och kliniska manifestationer av oförklarad vänsterkammarhypertrofi (LVH), diastolisk dysfunktion och en ökad risk för plötslig död. Det är en vanlig sjukdom som drabbar cirka 1 av 1000 individer i den allmänna befolkningen. Dominant verkande mutationer i kontraktila proteiner - gener som kodar för elementen i sarkomerapparaten - har visat sig vara den genetiska etiologin för HCM. Samtida hanteringsstrategier för HCM fokuserar på identifiering av individer med hög risk för plötslig död och hantering av symtom. Det finns ingen aktuell terapi tillgänglig som adresserar sjukdomsförebyggande eller fenotypisk försvagning.

Dysreglering av intracellulär kalciumhantering är en grundläggande och tidig manifestation av sarkomermutationer. Djurmodeller av HCM visade onormal Ca2+-cykling före utvecklingen av myocytförändring eller hypertrofi. Manipulering av intracellulär Ca2+-hantering hos unga, pre-hypertrofa möss med HCM via administrering av L-typ Ca2+-kanalblockerare, diltiazem, försvagade graden av hypertrofisk ombyggnad och minskade de fenotypiska manifestationerna av sarkomermutationer. Noterbart, om behandlingen inleddes senare i livet, efter att LVH tilläts utvecklas, fanns det ingen signifikant effekt. Även om denna strategi ännu inte har testats på människor, är diltiazem ett vanligt använda läkemedel med lång erfarenhet av säkerhet och tolerabilitet.

Mutationsbärare utan urskiljbar ekokardiografisk vänsterkammarhypertrofi (betecknad G+/LVH-) representerar en unik population av individer med tidig sjukdom som är idealiska kandidater för förebyggande strategier för att försöka dämpa fenotypisk utveckling. En klinisk markör för tidig sjukdom är en subtil abnormitet i LV diastolisk funktion, detekterbar med vävnadsdopplerekokardiografi (TDI). Individer med sarkomermutationer har bevis på onormal diastolisk funktion genom TDI, vilket visas genom en 13-19% minskning av tidig myokardavslappningshastighet (E'), jämfört med friska kontroller.

Eftersom LVH utvecklas på ett åldersberoende sätt, tillhandahåller genetisk diagnos en mekanism för tidig identifiering av individer med risk för att utveckla HCM, innan uttrycket av diagnostiska kliniska manifestationer. Ett mål för nästa era av medicin är att utvecklas från modern symtomlindring av sjukdomar i sena stadier till tidiga förebyggande strategier som istället strävar efter att förändra sjukdomsutvecklingens naturliga historia.

STUDIENS MÅL:

Målet med denna studie är att utvärdera säkerheten, genomförbarheten och effektiviteten av administrering av diltiazem för att dämpa HCMs naturliga historia, med fokus på tolerabilitet och inverkan på diastolisk funktion. Det primära effektmåttet kommer att vara en förbättring av diastolisk funktion hos G+/LVH-patienter som får aktiv terapi jämfört med placebo, mätt med förbättrad medelvärde för vävnadsdopplerekokardiografi tidig diastolisk hastighet (E') i diltiazemgruppen jämfört med placebogrupp 2 år efter randomisering. Som ett pilotförsök kommer behandlingseffekter på flera relaterade parametrar inklusive förändringar i LV-dimensioner och massa, utveckling av uppenbar LVH, utveckling av cardiac magnetic resonance (CMR) tecken på fibros och nivåer av serumbiomarkörer att analyseras på ett utforskande sätt för att mer helt karakterisera potentiell behandlingseffekt. Säkerhetsmåttet kommer att vara inget överskridande av dödsfall av alla orsaker, kardiovaskulär död (inklusive plötslig död), hjärtsvikt som kräver medicinering eller sjukhusvistelse, eller en signifikant skillnad i utvecklingen av symtom/biverkningar som gör att behandlingen måste avbrytas i den aktiva kontra placeboarmen. .

STUDIEDESIGN OCH SCHEMA En placebokontrollerad, randomiserad dubbelblind klinisk pilotstudie.

Kvalificerade G+/LVH-personer kommer att genomgå baslinjestudier (fysisk undersökning, ekokardiografi, CMR, blodprov) och kommer att randomiseras till att få diltiazem eller placebo på ett dubbelblindt sätt. Det finns en 3 veckors titreringsfas för att öka dosen av studieläkemedlet till målet. Den totala varaktigheten av studieprotokollet är 5 år: studieläkemedlet kommer att fortsätta i totalt 4 år och en 1-års utvärdering efter behandling kommer att utföras. Det primära effektmåttet kommer att bedömas efter 2 års behandling.

Studiebesök och datainsamling består av ekokardiografi vid 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 och 60 månader. Årliga utvärderingar bestående av fysisk undersökning, ekokardiografi, EKG och mätning av serumbiomarkörer kommer också att utföras.

PATIENTPOPULATION Kvalificerade försökspersoner kommer att ha en identifierad sarkomermutation utan några kliniska bevis på LVH. Barn 15 år och äldre kommer att skrivas in på Brigham and Women's Hospital; barn i åldern 5-15 år kommer att registreras via Children's Hospital Boston.

Viktiga inkluderingskriterier:

• Preklinisk HCM enligt definitionen av ovanstående G+/LVH-kriterier
• Kan ge informerat samtycke (eller föräldrarnas samtycke)

Huvudsakliga uteslutningskriterier:

Kontraindikation för administrering av diltiazem, inklusive följande redan existerande tillstånd:

• Andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockad
• Symtomatisk hjärtsvikt
• Sick sinus syndrome
• Samtidig behandling med verapamil och/eller betablockerare
• Samtidig behandling med ciklosporin eller FK506
• Nedsatt lever- eller njurfunktion
• Ålder <5 år
• Gravida eller ammande kvinnor

PRIMÄRA OCH SEKUNDÄRA ENDPOINTS

PRIMÄR ENDPOINT:

Förbättring av diastolisk funktion som återspeglas av den genomsnittliga E'-hastigheten jämfört med baslinjen (E'-hastigheterna förbättras, förblir stabila eller minskar mindre i den behandlade gruppen) 2 år efter behandlingsstart.

Som en pilotstudie kommer även många andra parametrar som speglar myokardial struktur och funktion att utforskas.

SEKUNDÄRA ENDPOINTS:

• Utveckling av vänsterkammarhypertrofi
• Förbättring av, stabilitet hos eller dämpning av ökningen av serumbiomarkörer (t.ex. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) efter 3, 6 och 18 månader, årligen och vid studiens slut

• Förbättring av, stabilitet eller dämpning av ökning av CMR-bevis för myokardfibros

  - Påverkan på vänsterkammarmorfologi, ombyggnad och kavitetsstorlek

• Säkerhet: inget överskott av alla orsaker dödsfall, CV-död (inklusive plötslig död), hjärtsvikt som kräver medicinering eller sjukhusvistelse; Inget överskott av biverkningar
• Tolerabilitet: inget överdrivet behov av att minska eller dra tillbaka studiemedicinering; ingen signifikant skillnad i följsamhet till studiemedicin