Preklinikai hipertrófiás kardiomiopátia kezelése diltiazemmel

A TANULMÁNY INDOKOLÁSA:

A hipertrófiás cardiomyopathia (HCM) egy genetikai rendellenesség, amelyet a szívizomsejtek összerendeződésének és fibrózisának kórszövettani leletei, valamint a megmagyarázhatatlan bal kamrai hipertrófia (LVH), a diasztolés diszfunkció klinikai megnyilvánulásai és a hirtelen halál fokozott kockázata jellemez. Ez egy gyakori rendellenesség, amely körülbelül 1000 emberből 1-et érint az általános populációban. Kimutatták, hogy a HCM genetikai etiológiája a kontraktilis fehérjékben – a szarkomer apparátus elemeit kódoló génekben – dominánsan ható mutációk. A HCM kortárs kezelési stratégiái a hirtelen halál kockázatának kitett személyek azonosítására és a tünetek kezelésére összpontosítanak. Jelenleg nem áll rendelkezésre olyan terápia, amely a betegségek megelőzésére vagy a fenotípusos csillapításra irányulna.

Az intracelluláris kalciumkezelés diszregulációja a szarkomermutációk alapvető és korai megnyilvánulása. A HCM állatmodelljei abnormális Ca2+ ciklust mutattak a myocita rendellenesség vagy hipertrófia kialakulása előtt. Az intracelluláris Ca2+ kezelés manipulálása fiatal, pre-hipertrófiás egerekben HCM-ben az L-típusú Ca2+ csatorna blokkoló, a diltiazem adásával, csökkentette a hipertrófiás remodelling mértékét és csökkentette a szarkomer mutációk fenotípusos megnyilvánulásait. Nevezetesen, ha a kezelést később, az LVH kialakulását követően kezdték meg, nem volt jelentős hatás. Bár ezt a stratégiát embereken még nem tesztelték, a diltiazem egy általánosan használt gyógyszer, amely hosszú múltra tekint vissza a biztonságosság és a tolerálhatóság terén.

Az észrevehető echokardiográfiás bal kamrai hipertrófia nélküli mutációhordozók (G+/LVH-) a korai betegségben szenvedő egyének egyedülálló populációját képviselik, akik ideális jelöltek a fenotípusos fejlődés csillapítására irányuló megelőző stratégiákhoz. A korai betegség egyik klinikai markere az LV diasztolés funkciójának finom eltérése, amely szöveti Doppler echokardiográfiával (TDI) kimutatható. A szarkomer mutációval rendelkező egyéneknél a TDI kóros diasztolés funkciója van, amit a szívizom korai relaxációs sebességének (E') 13-19%-os csökkenése mutat az egészséges kontrollokhoz képest.

Mivel az LVH korfüggő módon fejlődik, a genetikai diagnózis mechanizmust biztosít a HCM kialakulásának kockázatának kitett egyének korai azonosítására, még a diagnosztikus klinikai megnyilvánulások megjelenése előtt. Az orvostudomány következő korszakának egyik célja az, hogy a késői stádiumú betegségek kortárs tüneteinek enyhítésétől a korai megelőzési stratégiák felé haladjon, amelyek ehelyett a betegség kialakulásának természetes történetét kívánják megváltoztatni.

TANULMÁNYI CÉLKITŰZÉSEK:

Ennek a vizsgálatnak a célja a diltiazem alkalmazásának biztonságosságának, megvalósíthatóságának és hatékonyságának értékelése a HCM természetes előfordulásának enyhítésében, a tolerálhatóságra és a diasztolés funkcióra gyakorolt ​​hatásra összpontosítva. Az elsődleges hatásossági végpont a diasztolés funkció javulása lesz aktív terápiában részesülő G+/LVH- alanyoknál a placebóhoz képest, amelyet a diltiazem csoportban a 2. placebo csoporthoz képest javult átlagos szöveti Doppler echokardiográfiás korai diasztolés sebesség (E') mér. évekkel a randomizálás után. Kísérleti kísérletként a kezelés több kapcsolódó paraméterre gyakorolt ​​hatását, beleértve az LV méreteinek és tömegének változásait, a nyílt LVH kialakulását, a fibrózisra utaló szívmágneses rezonancia (CMR) bizonyítékok kialakulását, és a szérum biomarkerek szintjét, feltáró módon elemzik majd. teljes mértékben jellemzi a lehetséges kezelési hatást. A biztonsági végpont nem haladja meg az összes okból bekövetkező halálozást, a szív- és érrendszeri halálozást (beleértve a hirtelen halált is), a gyógyszeres kezelést vagy kórházi kezelést igénylő szívelégtelenséget, vagy a tünetek/mellékhatások kialakulásában mutatkozó jelentős eltérést, amely szükségessé teszi a kezelés megszakítását az aktív és a placebo karon. .

A VIZSGÁLAT TERVEZÉSE ÉS RÉSZE Placebo-kontrollos, randomizált kettős-vak Pilot klinikai vizsgálat.

A jogosult G+/LVH- alanyok alapvizsgálatokon (fizikai vizsgálat, echokardiográfia, CMR, vérvizsgálat) esnek át, és kettős vak módszerrel randomizálják őket, hogy diltiazemet vagy placebót kapjanak. Van egy 3 hetes titrálási szakasz a vizsgált gyógyszer dózisának növelésére a célnak megfelelően. A vizsgálati protokoll teljes időtartama 5 év: a vizsgálati gyógyszert összesen 4 évig folytatják, és 1 évvel a kezelést követően értékelést végeznek. Az elsődleges végpont 2 éves kezelés után kerül értékelésre.

A tanulmányi látogatások és az adatgyűjtés 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 és 60 hónapos echokardiográfiából áll. A fizikális vizsgálatból, echokardiográfiából, EKG-ből és a szérum biomarkerek méréséből álló éves értékeléseket is elvégzik.

BETEGPOULÁCIÓ A jogosult alanyok azonosított szarkomer mutációval rendelkeznek, LVH klinikai bizonyítéka nélkül. A 15 éves vagy annál idősebb gyermekeket a Brigham and Women's Hospitalbe íratják be; az 5-15 éves gyermekeket a Bostoni Gyermekkórházon keresztül írják be.

Főbb felvételi kritériumok:

• Preklinikai HCM a fenti G+/LVH- kritériumok szerint
• Képes tájékozott beleegyezést adni (vagy szülői beleegyezést)

Főbb fő kizárási kritériumok:

A diltiazem alkalmazásának ellenjavallata, beleértve a következő, már meglévő állapotokat:

• Második vagy harmadfokú atrioventrikuláris blokk
• Tünetekkel járó szívelégtelenség
• Beteg sinus szindróma
• Egyidejű kezelés verapamillal és/vagy béta-blokkolóval
• Ciklosporinnal vagy FK506-tal történő egyidejű kezelés
• Károsodott máj- vagy vesefunkció
• Életkor <5 év
• Terhes vagy szoptató nők

ELSŐDLEGES ÉS MÁSODLAGOS VÉGPONTOK

ELSŐDLEGES VÉGPONT:

A diasztolés funkció javulása, amelyet az átlagos E' sebesség tükröz a kiindulási értékhez képest (az E' sebességek javulnak, stabilak maradnak vagy kevésbé csökkennek a kezelt csoportban) 2 évvel a kezelés megkezdése után.

Kísérleti vizsgálatként számos egyéb, a szívizom szerkezetét és működését tükröző paramétert is megvizsgálnak.

MÁSODLAGOS VÉGPONTOK:

• A bal kamrai hipertrófia kialakulása
• A szérum biomarkerek (pl. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) javulása, stabilitása vagy növekedésének mérséklése 3, 6 és 18 hónap után, évente és a vizsgálat végén

• A szívizomfibrózisra utaló CMR-jelek javulása, stabilitása vagy növekedésének mérséklése

  - Hatás a bal kamra morfológiájára, remodellingjére és az üreg méretére

• Biztonság: nincs túlsúly minden okból bekövetkező halálozás, CV-halál (beleértve a hirtelen halált is), gyógyszeres kezelést vagy kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség; Nincs túl sok nemkívánatos esemény
• Tolerálhatóság: nincs szükség túlzottan a vizsgálati gyógyszer csökkentésére vagy visszavonására; nincs szignifikáns különbség a vizsgált gyógyszeres kezelés betartásában