Leczenie przedklinicznej kardiomiopatii przerostowej za pomocą diltiazemu

UZASADNIENIE BADANIA:

Kardiomiopatia przerostowa (HCM) jest chorobą genetyczną charakteryzującą się histopatologicznymi objawami zaburzeń i zwłóknienia miocytów serca oraz objawami klinicznymi niewyjaśnionego przerostu lewej komory (LVH), dysfunkcji rozkurczowej i zwiększonego ryzyka nagłej śmierci. Jest to częsta choroba dotykająca około 1 na 1000 osób w populacji ogólnej. Wykazano, że dominujące mutacje w białkach kurczliwych - genach kodujących elementy aparatu sarkomerowego - stanowią genetyczną etiologię HCM. Współczesne strategie postępowania w HCM koncentrują się na identyfikacji osób z grupy wysokiego ryzyka nagłego zgonu i leczeniu objawów. Nie ma obecnie dostępnej terapii, która dotyczyłaby zapobiegania chorobom lub osłabiania fenotypu.

Rozregulowanie wewnątrzkomórkowego postępowania z wapniem jest podstawową i wczesną manifestacją mutacji sarkomerów. Modele zwierzęce HCM wykazały nieprawidłowy obieg Ca2+ przed rozwojem zaburzeń lub przerostu miocytów. Manipulowanie wewnątrzkomórkowym obchodzeniem się z Ca2+ u młodych, przedhipertroficznych myszy z HCM poprzez podawanie blokera kanałów Ca2+ typu L, diltiazemu, osłabiło stopień hipertroficznej przebudowy i zmniejszyło fenotypowe objawy mutacji sarkomeru. Warto zauważyć, że jeśli leczenie rozpoczęto w późniejszym okresie życia, po umożliwieniu rozwoju LVH, nie było znaczącego efektu. Chociaż ta strategia nie została jeszcze przetestowana na ludziach, diltiazem jest powszechnie stosowanym lekiem o długiej historii bezpieczeństwa i tolerancji.

Nosiciele mutacji bez zauważalnego echokardiograficznego przerostu lewej komory (oznaczonego jako G+/LVH-) reprezentują wyjątkową populację osób z wczesną chorobą, które są idealnymi kandydatami do strategii zapobiegawczych mających na celu osłabienie rozwoju fenotypowego. Jednym z klinicznych markerów wczesnej choroby jest subtelna nieprawidłowość funkcji rozkurczowej LV, którą można wykryć za pomocą tkankowej echokardiografii dopplerowskiej (TDI). Osoby z mutacjami sarkomeru mają dowody na nieprawidłową funkcję rozkurczową TDI, jak wykazano przez 13-19% zmniejszenie prędkości wczesnej relaksacji mięśnia sercowego (E') w porównaniu ze zdrowymi kontrolami.

Ponieważ LVH rozwija się w sposób zależny od wieku, diagnostyka genetyczna zapewnia mechanizm wczesnej identyfikacji osób zagrożonych rozwojem HCM, jeszcze przed wystąpieniem diagnostycznych objawów klinicznych. Jednym z celów następnej ery medycyny jest ewolucja od współczesnego łagodzenia objawów późnej fazy choroby do strategii wczesnego zapobiegania, które zamiast tego dążą do zmiany naturalnej historii rozwoju choroby.

CELE STUDIÓW:

Celem tego badania jest ocena bezpieczeństwa, wykonalności i skuteczności podawania diltiazemu w łagodzeniu przebiegu naturalnego HCM, ze szczególnym uwzględnieniem tolerancji i wpływu na czynność rozkurczową. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności będzie poprawa funkcji rozkurczowej u pacjentów z grupami G+/LVH- otrzymujących aktywną terapię w porównaniu z placebo, mierzona na podstawie poprawy średniej prędkości wczesnego rozkurczu tkankowego metodą echokardiografii dopplerowskiej (E') w grupie diltiazemu w porównaniu z grupą placebo 2 lat po randomizacji. W ramach badania pilotażowego wpływ leczenia na wiele powiązanych parametrów, w tym zmiany wymiarów i masy LV, rozwój jawnej LVH, pojawienie się dowodów zwłóknienia serca w rezonansie magnetycznym (CMR) oraz poziomy biomarkerów w surowicy, zostanie przeanalizowany w sposób rozpoznawczy, aby uzyskać więcej w pełni scharakteryzować potencjalny efekt leczenia. Punktem końcowym bezpieczeństwa nie będzie przekroczenie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym nagłego zgonu), niewydolności serca wymagającej leczenia lub hospitalizacji, ani istotnej różnicy w rozwoju objawów/skutków ubocznych, które wymagają przerwania leczenia w ramieniu aktywnym vs placebo .

PROJEKT BADANIA I SCHEMATY Pilotażowe badanie kliniczne z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo.

Kwalifikujący się pacjenci z grupami G+/LVH- zostaną poddani podstawowym badaniom (badanie fizykalne, echokardiografia, CMR, badania krwi) i zostaną losowo przydzieleni do grup otrzymujących diltiazem lub placebo metodą podwójnie ślepej próby. Istnieje 3-tygodniowa faza miareczkowania w celu zwiększenia dawki badanego leku do wartości docelowej. Całkowity czas trwania protokołu badania wynosi 5 lat: badany lek będzie kontynuowany łącznie przez 4 lata, a po 1 roku zostanie przeprowadzona ocena po leczeniu. Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony po 2 latach leczenia.

Wizyty studyjne i gromadzenie danych obejmują echokardiografię po 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 i 60 miesiącach. Przeprowadzane będą również coroczne oceny obejmujące badanie fizykalne, echokardiografię, EKG i pomiar biomarkerów w surowicy.

POPULACJA PACJENTÓW Kwalifikujący się pacjenci będą mieli zidentyfikowaną mutację sarkomeru bez klinicznych objawów LVH. Dzieci w wieku 15 lat i starsze będą przyjmowane do Brigham and Women's Hospital; dzieci w wieku 5-15 lat będą przyjmowane przez Szpital Dziecięcy w Bostonie.

Główne kryteria włączenia:

• Przedkliniczny HCM zgodnie z powyższymi kryteriami G+/LVH-
• Możliwość wyrażenia świadomej zgody (lub zgody rodziców)

Główne główne kryteria wykluczenia:

Przeciwwskazania do podania diltiazemu, w tym następujące istniejące wcześniej stany:

• Blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub trzeciego stopnia
• Objawowa niewydolność serca
• Zespół chorej zatoki
• Jednoczesne leczenie werapamilem i (lub) beta-blokerami
• Jednoczesne leczenie cyklosporyną lub FK506
• Zaburzenia czynności wątroby lub nerek
• Wiek <5 lat
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią

PIERWOTNE I WTÓRNE PUNKTY KOŃCOWE

PIERWOTNY PUNKT KOŃCOWY:

Poprawa funkcji rozkurczowej odzwierciedlona przez uśrednioną prędkość E' w porównaniu z wartością wyjściową (prędkości E' poprawiają się, pozostają stabilne lub zmniejszają się mniej w grupie leczonej) 2 lata po rozpoczęciu leczenia.

W ramach badania pilotażowego zbadanych zostanie również wiele innych parametrów odzwierciedlających strukturę i funkcję mięśnia sercowego.

DRUGORZĘDOWE PUNKTY KOŃCOWE:

• Rozwój przerostu lewej komory
• Poprawa, stabilność lub osłabienie wzrostu biomarkerów w surowicy (np. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) po 3, 6 i 18 miesiącach, co roku i na koniec badania

• Poprawa, stabilność lub osłabienie wzrostu CMR świadczącego o zwłóknieniu mięśnia sercowego

  - Wpływ na morfologię lewej komory, przebudowę i rozmiar jamy

• Bezpieczeństwo: brak nadmiaru zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (w tym nagłego zgonu), niewydolności serca wymagającej leczenia lub hospitalizacji; Bez nadmiaru zdarzeń niepożądanych
• Tolerancja: brak nadmiernej potrzeby zmniejszania lub odstawiania badanego leku; brak istotnej różnicy w przestrzeganiu zaleceń dotyczących leku badanego