Tratamiento de la miocardiopatía hipertrófica preclínica con diltiazem

FUNDAMENTO DEL ESTUDIO:

La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es un trastorno genético caracterizado por hallazgos histopatológicos de desorden y fibrosis de los miocitos cardíacos, y manifestaciones clínicas de hipertrofia ventricular izquierda (HVI) inexplicable, disfunción diastólica y un mayor riesgo de muerte súbita. Es un trastorno común que afecta aproximadamente a 1 de cada 1000 personas en la población general. Se ha demostrado que las mutaciones de acción dominante en las proteínas contráctiles (genes que codifican los elementos del aparato del sarcómero) son la etiología genética de la MCH. Las estrategias de manejo contemporáneas para la MCH se enfocan en la identificación de individuos con alto riesgo de muerte súbita y el manejo de los síntomas. No existe una terapia actual disponible que aborde la prevención de enfermedades o la atenuación fenotípica.

La desregulación del manejo del calcio intracelular es una manifestación fundamental y temprana de las mutaciones del sarcómero. Los modelos animales de MCH demostraron ciclos anormales de Ca2+ antes del desarrollo de desorden o hipertrofia de miocitos. La manipulación del manejo intracelular de Ca2+ en ratones jóvenes prehipertróficos con MCH mediante la administración del bloqueador de canales de Ca2+ tipo L, diltiazem, atenuó el grado de remodelación hipertrófica y disminuyó las manifestaciones fenotípicas de las mutaciones del sarcómero. En particular, si el tratamiento se inició más tarde en la vida, después de que se permitió que se desarrollara la HVI, no hubo un efecto significativo. Aunque esta estrategia aún no se ha probado en humanos, el diltiazem es un medicamento de uso común con un largo historial de seguridad y tolerabilidad.

Los portadores de mutaciones sin hipertrofia ventricular izquierda ecocardiográfica discernible (designados como G+/HVI-) representan una población única de individuos con enfermedad temprana que son candidatos ideales para estrategias preventivas para intentar atenuar el desarrollo fenotípico. Un marcador clínico de enfermedad temprana es una anomalía sutil de la función diastólica del LV, detectable mediante ecocardiografía Doppler tisular (TDI). Los individuos con mutaciones del sarcómero tienen evidencia de función diastólica anormal por TDI como lo demuestra una reducción del 13-19% en las velocidades de relajación miocárdica temprana (E'), en comparación con los controles sanos.

Dado que la HVI se desarrolla de manera dependiente de la edad, el diagnóstico genético proporciona un mecanismo para la identificación temprana de individuos con riesgo de desarrollar MCH, antes de la expresión de manifestaciones clínicas diagnósticas. Un objetivo para la próxima era de la medicina es evolucionar desde la paliación contemporánea de los síntomas de la enfermedad en etapa tardía hasta las estrategias preventivas tempranas que, en cambio, se esfuerzan por alterar la historia natural del desarrollo de la enfermedad.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:

El objetivo de este ensayo es evaluar la seguridad, viabilidad y eficacia de la administración de diltiazem para atenuar la evolución natural de la MCH, centrándose en la tolerabilidad y el impacto en la función diastólica. El criterio principal de valoración de la eficacia será una mejora en la función diastólica en sujetos G+/HVI- que reciben terapia activa en comparación con placebo, medida por la mejora de la velocidad diastólica temprana (E') ecocardiográfica Doppler tisular media en el grupo de diltiazem en comparación con el grupo de placebo 2 años después de la aleatorización. Como ensayo piloto, los efectos del tratamiento en múltiples parámetros relacionados, incluidos los cambios en las dimensiones y la masa del VI, el desarrollo de HVI evidente, el desarrollo de evidencia de fibrosis por resonancia magnética cardíaca (RMC) y los niveles de biomarcadores séricos, se analizarán de manera exploratoria para obtener más información. caracterizar completamente el efecto potencial del tratamiento. El criterio de valoración de seguridad no será un exceso de muerte por todas las causas, muerte cardiovascular (incluida la muerte súbita), insuficiencia cardíaca que requiera medicación u hospitalización, o una diferencia significativa en el desarrollo de síntomas/efectos secundarios que requieran la interrupción del tratamiento en el brazo activo frente al de placebo. .

DISEÑO Y ESQUEMA DEL ESTUDIO Ensayo clínico piloto, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Los sujetos G+/LVH- elegibles se someterán a estudios de referencia (examen físico, ecocardiografía, CMR, análisis de sangre) y serán aleatorizados para recibir diltiazem o placebo de forma doble ciego. Hay una fase de titulación de 3 semanas para aumentar la dosis del fármaco del estudio hasta el objetivo. La duración total del protocolo del estudio es de 5 años: el fármaco del estudio continuará durante un total de 4 años y se realizará una evaluación posterior al tratamiento de 1 año. El punto final primario se evaluará después de 2 años de tratamiento.

Las visitas de estudio y la recopilación de datos consisten en ecocardiografías a los 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses. También se realizarán evaluaciones anuales consistentes en examen físico, ecocardiografía, electrocardiograma y medición de biomarcadores séricos.

POBLACIÓN DE PACIENTES Los sujetos elegibles tendrán una mutación del sarcómero identificada sin evidencia clínica de HVI. Los niños mayores de 15 años se inscribirán en el Brigham and Women's Hospital; los niños de 5 a 15 años se inscribirán a través del Children's Hospital Boston.

Principales criterios de inclusión:

• MCH preclínica según lo definido por los criterios G+/HVI- anteriores
• Capaz de proporcionar consentimiento informado (o consentimiento de los padres)

Mayor Mayor Criterios de exclusión:

Contraindicación para la administración de diltiazem, incluidas las siguientes condiciones preexistentes:

• Bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
• Insuficiencia cardíaca sintomática
• Síndrome del seno enfermo
• Tratamiento concomitante con verapamilo y/o betabloqueantes
• Tratamiento concomitante con ciclosporina o FK506
• Deterioro de la función hepática o renal
• Edad <5 años
• Mujeres embarazadas o lactantes

VALORACIONES PRIMARIA Y SECUNDARIA

VARIABLE PRINCIPAL:

Mejoría en la función diastólica reflejada por la velocidad E' promedio en comparación con la línea de base (las velocidades E' mejoran, permanecen estables o disminuyen menos en el grupo tratado) 2 años después del inicio del tratamiento.

Como estudio piloto, también se explorarán muchos otros parámetros que reflejan la estructura y función del miocardio.

VALORACIONES SECUNDARIAS:

• Desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda.
• Mejora, estabilidad o atenuación del aumento de biomarcadores séricos (p. ej., BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) a los 3, 6 y 18 meses, anualmente y al final del estudio

• Mejora, estabilidad o atenuación del aumento de la evidencia de fibrosis miocárdica en la CMR

  - Impacto en la morfología, remodelación y tamaño de la cavidad del ventrículo izquierdo

• Seguridad: sin exceso de muerte por todas las causas, muerte CV (incluida la muerte súbita), insuficiencia cardíaca que requiere medicación u hospitalización; Sin exceso de eventos adversos
• Tolerabilidad: sin necesidad excesiva de reducir o retirar la medicación del estudio; ninguna diferencia significativa en la adherencia a la medicación del estudio