Behandeling van preklinische hypertrofische cardiomyopathie met diltiazem

STUDIE RATIONALE:

Hypertrofische cardiomyopathie (HCM) is een genetische aandoening die wordt gekenmerkt door histopathologische bevindingen van cardiale myocytendisarray en fibrose, en klinische manifestaties van onverklaarbare linkerventrikelhypertrofie (LVH), diastolische disfunctie en een verhoogd risico op plotseling overlijden. Het is een veel voorkomende aandoening die ongeveer 1 op de 1000 personen in de algemene bevolking treft. Dominant werkende mutaties in contractiele eiwitten - genen die coderen voor de elementen van het sarcomeerapparaat - bleken de genetische etiologie van HCM te zijn. Hedendaagse managementstrategieën voor HCM richten zich op het identificeren van personen met een hoog risico op plotseling overlijden en het beheersen van symptomen. Er is momenteel geen therapie beschikbaar die gericht is op ziektepreventie of fenotypische verzwakking.

Ontregeling van de intracellulaire calciumbehandeling is een fundamentele en vroege manifestatie van sarcomeermutaties. Diermodellen van HCM vertoonden abnormale Ca2+-cycli voorafgaand aan de ontwikkeling van myocytenwanorde of hypertrofie. Manipulatie van intracellulaire Ca2+-behandeling bij jonge, pre-hypertrofische muizen met HCM via toediening van de L-type Ca2+-kanaalblokker, diltiazem, verzwakte de mate van hypertrofische hermodellering en verminderde de fenotypische manifestaties van sarcomeermutaties. Met name als de behandeling later in het leven werd gestart, nadat LVH zich had kunnen ontwikkelen, was er geen significant effect. Hoewel deze strategie nog niet bij mensen is getest, is diltiazem een ​​veelgebruikt medicijn met een lange staat van dienst op het gebied van veiligheid en verdraagbaarheid.

Mutatiedragers zonder waarneembare echocardiografische linkerventrikelhypertrofie (aangeduid als G+/LVH-) vertegenwoordigen een unieke populatie van individuen met vroege ziekte die ideale kandidaten zijn voor preventieve strategieën om te proberen de fenotypische ontwikkeling te verminderen. Een klinische marker van vroege ziekte is een subtiele afwijking van de LV diastolische functie, detecteerbaar door tissue Doppler-echocardiografie (TDI). Personen met sarcomeermutaties hebben bewijs van een abnormale diastolische functie door TDI, zoals aangetoond door een vermindering van 13-19% in vroege myocardiale relaxatiesnelheden (E'), in vergelijking met gezonde controles.

Omdat LVH zich op een leeftijdsafhankelijke manier ontwikkelt, biedt genetische diagnose een mechanisme voor vroege identificatie van personen die risico lopen op het ontwikkelen van HCM, voordat diagnostische klinische manifestaties tot uiting komen. Een doel voor het volgende tijdperk van de geneeskunde is om te evolueren van hedendaagse symptoomverzachting van ziekte in een laat stadium naar vroege preventieve strategieën die in plaats daarvan ernaar streven de natuurlijke geschiedenis van ziekteontwikkeling te veranderen.

STUDIE DOELSTELLINGEN:

Het doel van deze studie is om de veiligheid, haalbaarheid en werkzaamheid van diltiazem-toediening te evalueren bij het verzwakken van de natuurlijke geschiedenis van HCM, met de nadruk op verdraagbaarheid en impact op de diastolische functie. Het primaire eindpunt voor de werkzaamheid zal een verbetering van de diastolische functie zijn bij G+/LVH-patiënten die actieve therapie krijgen in vergelijking met placebo, zoals gemeten aan de hand van verbeterde gemiddelde weefsel Doppler-echocardiografische vroege diastolische snelheid (E') in de diltiazemgroep in vergelijking met de placebogroep 2 jaar na randomisatie. Als pilotproef zullen behandelingseffecten op meerdere gerelateerde parameters, waaronder veranderingen in LV-afmetingen en -massa, ontwikkeling van openlijke LVH, ontwikkeling van cardiale magnetische resonantie (CMR) bewijs van fibrose en niveaus van serumbiomarkers, op een verkennende manier worden geanalyseerd om meer karakteriseren het potentiële behandelingseffect volledig. Het veiligheidseindpunt is geen overschrijding van alle oorzaken van overlijden, cardiovasculair overlijden (inclusief plotseling overlijden), hartfalen waarvoor medicatie of ziekenhuisopname nodig is, of een significant verschil in de ontwikkeling van symptomen/bijwerkingen die stopzetting van de behandeling in de actieve versus placebo-arm noodzakelijk maken. .

ONDERZOEKSOPZET EN SCHEMA Een placebogecontroleerde, gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische pilootstudie.

G+/LVH-patiënten die in aanmerking komen, ondergaan basisonderzoeken (lichamelijk onderzoek, echocardiografie, CMR, bloedonderzoek) en worden dubbelblind gerandomiseerd om diltiazem of placebo te krijgen. Er is een titratiefase van 3 weken om de dosis van het onderzoeksgeneesmiddel te verhogen tot het beoogde doel. De totale duur van het onderzoeksprotocol is 5 jaar: het onderzoeksgeneesmiddel zal in totaal 4 jaar worden voortgezet en er zal een evaluatie na de behandeling van 1 jaar worden uitgevoerd. Het primaire eindpunt zal na 2 jaar behandeling worden beoordeeld.

Studiebezoeken en gegevensverzameling bestaan ​​uit echocardiografie op 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 en 60 maanden. Jaarlijkse evaluaties bestaande uit lichamelijk onderzoek, echocardiografie, ECG en meting van serumbiomarkers zullen ook worden uitgevoerd.

PATIËNTPOPULATIE In aanmerking komende proefpersonen zullen een geïdentificeerde sarcomeermutatie hebben zonder klinisch bewijs van LVH. Kinderen van 15 jaar en ouder worden ingeschreven in het Brigham and Women's Hospital; kinderen van 5-15 jaar worden ingeschreven via Children's Hospital Boston.

Belangrijkste opnamecriteria:

• Preklinische HCM zoals gedefinieerd door bovenstaande G+/LVH-criteria
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven (of ouderlijke toestemming)

Major Major uitsluitingscriteria:

Contra-indicatie voor toediening van diltiazem, inclusief de volgende reeds bestaande aandoeningen:

• Atrioventriculair blok van de tweede of derde graad
• Symptomatisch hartfalen
• Sick sinus-syndroom
• Gelijktijdige behandeling met verapamil en/of bètablokkers
• Gelijktijdige behandeling met ciclosporine of FK506
• Verminderde lever- of nierfunctie
• Leeftijd <5 jaar
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven

PRIMAIRE EN SECUNDAIRE EINDPUNTEN

PRIMAIRE EINDPUNT:

Verbetering van de diastolische functie zoals weerspiegeld door de gemiddelde E'-snelheid in vergelijking met de uitgangswaarde (E'-snelheden verbeteren, blijven stabiel of nemen minder af in de behandelde groep) 2 jaar na aanvang van de behandeling.

Als pilootstudie zullen ook tal van andere parameters die de structuur en functie van het myocard weerspiegelen, worden onderzocht.

SECUNDAIRE EINDPUNTEN:

• Ontwikkeling van linkerventrikelhypertrofie
• Verbetering van, stabiliteit van of afname van toename in serumbiomarkers (bijv. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) na 3, 6 en 18 maanden, jaarlijks en aan het einde van de studie

• Verbetering van, stabiliteit van of vermindering van toename van CMR-bewijs van myocardiale fibrose

  - Invloed op linkerventrikelmorfologie, remodellering en caviteitsgrootte

• Veiligheid: geen eigen risico overlijden, CV overlijden (ook plotseling overlijden), hartfalen waarvoor medicatie nodig is of ziekenhuisopname; Geen teveel aan bijwerkingen
• Verdraagbaarheid: geen overmaat noodzaak om studiemedicatie te verminderen of stop te zetten; geen significant verschil in therapietrouw aan studiemedicatie