Behandling av preklinisk hypertrofisk kardiomyopati med diltiazem

STUDIEBEGRUNDELSE:

Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) er en genetisk lidelse karakterisert ved histopatologiske funn av hjertemyocyttforstyrrelser og fibrose, og kliniske manifestasjoner av uforklarlig venstre ventrikkelhypertrofi (LVH), diastolisk dysfunksjon og økt risiko for plutselig død. Det er en vanlig lidelse som rammer omtrent 1 av 1000 individer i den generelle befolkningen. Dominant virkende mutasjoner i kontraktile proteiner - gener som koder for elementene i sarkomere-apparatet - har vist seg å være den genetiske etiologien til HCM. Moderne håndteringsstrategier for HCM fokuserer på identifisering av individer med høy risiko for plutselig død og behandling av symptomer. Det er ingen nåværende behandling tilgjengelig som adresserer sykdomsforebygging eller fenotypisk svekkelse.

Dysregulering av intracellulær kalsiumhåndtering er en grunnleggende og tidlig manifestasjon av sarkomermutasjoner. Dyremodeller av HCM viste unormal Ca2+-syklus før utviklingen av myocyttforstyrrelser eller hypertrofi. Manipulering av intracellulær Ca2+-håndtering hos unge, pre-hypertrofiske mus med HCM via administrering av L-type Ca2+ kanalblokker, diltiazem, svekket graden av hypertrofisk ombygging og reduserte de fenotypiske manifestasjonene av sarkomermutasjoner. Spesielt hvis behandlingen ble startet senere i livet, etter at LVH fikk utvikle seg, var det ingen signifikant effekt. Selv om denne strategien ennå ikke er testet på mennesker, er diltiazem et ofte brukt medikament med lang erfaring med sikkerhet og toleranse.

Mutasjonsbærere uten merkbar ekkokardiografisk venstre ventrikkelhypertrofi (betegnet G+/LVH-) representerer en unik populasjon av individer med tidlig sykdom som er ideelle kandidater for forebyggende strategier for å forsøke å dempe fenotypisk utvikling. En klinisk markør for tidlig sykdom er en subtil abnormitet i LV diastolisk funksjon, som kan påvises ved vevsdopplerekkokardiografi (TDI). Individer med sarkomermutasjoner har bevis på unormal diastolisk funksjon av TDI, som demonstrert ved en 13-19 % reduksjon i tidlig myokardavslapningshastighet (E'), sammenlignet med friske kontroller.

Siden LVH utvikler seg på en aldersavhengig måte, gir genetisk diagnose en mekanisme for tidlig identifisering av individer med risiko for å utvikle HCM, før uttrykk for diagnostiske kliniske manifestasjoner. Et mål for den neste medisinens æra er å utvikle seg fra moderne symptomlindring av sykdom på sent stadium til tidlige forebyggende strategier som i stedet forsøker å endre sykdomsutviklingens naturlige historie.

STUDIEMÅL:

Målet med denne studien er å evaluere sikkerheten, gjennomførbarheten og effekten av administrering av diltiazem for å dempe den naturlige historien til HCM, med fokus på tolerabilitet og innvirkning på diastolisk funksjon. Det primære effektendepunktet vil være en forbedring i diastolisk funksjon hos G+/LVH-individer som mottar aktiv terapi sammenlignet med placebo, målt ved forbedret gjennomsnittlig vevdoppler-ekkokardiografisk tidlig diastolisk hastighet (E') i diltiazem-gruppen sammenlignet med placebogruppe 2 år etter randomisering. Som et pilotforsøk vil behandlingseffekter på flere relaterte parametere, inkludert endringer i LV-dimensjoner og -masse, utvikling av åpen LVH, utvikling av cardiac magnetic resonance (CMR) bevis på fibrose, og nivåer av serumbiomarkører analyseres på en utforskende måte for å mer fullt ut karakterisere potensiell behandlingseffekt. Sikkerhetsendepunktet vil ikke være overskridelse av dødsfall av alle årsaker, kardiovaskulær død (inkludert plutselig død), hjertesvikt som krever medisinering eller sykehusinnleggelse, eller en signifikant forskjell i utvikling av symptomer/bivirkninger som nødvendiggjør seponering av behandling i den aktive kontra placebo-armen .

STUDIEDESIGN OG SKEMA En placebokontrollert, randomisert dobbeltblind klinisk pilotstudie.

Kvalifiserte G+/LVH-personer vil gjennomgå baseline-studier (fysisk undersøkelse, ekkokardiografi, CMR, blodprøver) og vil bli randomisert til å motta diltiazem eller placebo på en dobbeltblind måte. Det er en 3 ukers titreringsfase for å øke dosen av studiemedikamentet til målet. Den totale varigheten av studieprotokollen er 5 år: studiemedikamentet vil bli videreført i totalt 4 år og en 1 års etterbehandlingsevaluering vil bli utført. Det primære endepunktet vil bli vurdert etter 2 års behandling.

Studiebesøk og datainnsamling består av ekkokardiografi ved 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 og 60 måneder. Det vil også bli utført årlige evalueringer bestående av fysisk undersøkelse, ekkokardiografi, EKG og måling av serumbiomarkører.

PASIENTPOPULASJON Kvalifiserte forsøkspersoner vil ha en identifisert sarkomermutasjon uten klinisk bevis på LVH. Barn i alderen 15 år og eldre vil bli registrert på Brigham and Women's Hospital; barn i alderen 5-15 år vil bli registrert via Children's Hospital Boston.

Hovedinkluderingskriterier:

• Preklinisk HCM som definert av G+/LVH-kriteriene ovenfor
• Kunne gi informert samtykke (eller samtykke fra foreldrene)

Store store eksklusjonskriterier:

Kontraindikasjon for administrering av diltiazem, inkludert følgende eksisterende tilstander:

• Andre eller tredje grads atrioventrikulær blokk
• Symptomatisk hjertesvikt
• Syk sinus syndrom
• Samtidig behandling med verapamil og/eller betablokkere
• Samtidig behandling med ciklosporin eller FK506
• Nedsatt lever- eller nyrefunksjon
• Alder <5 år
• Gravide eller ammende kvinner

PRIMÆRE OG SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER

PRIMÆRT ENDEPUNKT:

Forbedring i diastolisk funksjon som reflektert av gjennomsnittlig E'-hastighet sammenlignet med baseline (E'-hastigheter forbedres, forblir stabile eller avtar mindre i den behandlede gruppen) 2 år etter behandlingsstart.

Som en pilotstudie vil også en rekke andre parametere som gjenspeiler myokardial struktur og funksjon bli utforsket.

SEKUNDÆRE ENDEPUNKTER:

• Utvikling av venstre ventrikkel hypertrofi
• Forbedring i, stabilitet av eller demping av økning i serumbiomarkører (f.eks. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) etter 3, 6 og 18 måneder, årlig og ved studieslutt

• Forbedring i, stabilitet av eller demping av økning i CMR-bevis på myokardfibrose

  - Innvirkning på venstre ventrikkels morfologi, remodellering og hulromstørrelse

• Sikkerhet: ingen overskytende død, CV-død (inkludert plutselig død), hjertesvikt som krever medisinering eller sykehusinnleggelse; Ingen overskudd av uønskede hendelser
• Tolerabilitet: ikke noe overflødig behov for å redusere eller trekke tilbake studiemedisinen; ingen signifikant forskjell i etterlevelse av studiemedisin