ジルチアゼムによる前臨床肥大型心筋症の治療

研究の根拠:

肥大型心筋症 (HCM) は、心筋細胞の混乱と線維症の組織病理学的所見、および原因不明の左心室肥大 (LVH)、拡張機能障害、および突然死のリスク増加の臨床症状を特徴とする遺伝性疾患です。 これは、一般人口の約 1000 人に 1 人が罹患する一般的な障害です。 収縮性タンパク質（筋節装置の要素をコードする遺伝子）の優勢に作用する変異が、HCM の遺伝的病因であることが示されています。 HCM の現代的な管理戦略は、突然死のリスクが高い個人の特定と症状の管理に重点を置いています。 現在、疾患の予防または表現型の減衰に対処する利用可能な治療法はありません。

細胞内カルシウム処理の調節不全は、サルコメア変異の基本的かつ初期の症状です。 HCM の動物モデルは、筋細胞の混乱または肥大の発生前に異常な Ca2+ 循環を示しました。 L 型 Ca2+ チャネル遮断薬であるジルチアゼムの投与による、HCM を有する若い肥大前マウスの細胞内 Ca2+ 処理の操作は、肥大リモデリングの程度を弱め、サルコメア変異の表現型発現を減少させた。 特に、LVHの発症が許可された後、人生の後半に治療が開始された場合、有意な効果はありませんでした. この戦略はまだ人間でテストされていませんが、ジルチアゼムは安全性と忍容性の長い実績を持つ一般的に使用される薬です.

心エコー検査で左心室肥大が認められない突然変異保因者 (G+/LVH- と指定) は、表現型の発達を弱めようとする先制戦略の理想的な候補である早期疾患を持つ個人のユニークな集団を表しています。 初期疾患の臨床的マーカーの 1 つは、左室拡張機能の微妙な異常であり、組織ドップラー心エコー検査 (TDI) で検出できます。 サルコメア変異を持つ個人は、健康なコントロールと比較して、早期の心筋弛緩速度 (E') の 13 ～ 19% の減少によって示されるように、TDI による異常な拡張機能の証拠を持っています。

LVH は年齢に依存して発症するため、遺伝子診断は、診断的な臨床症状が発現する前に、HCM を発症するリスクのある個人を早期に特定するメカニズムを提供します。 医学の次の時代の 1 つの目標は、後期疾患の現代的な症状緩和から、代わりに疾患発症の自然史を変えることを目指す早期予防戦略へと進化させることです。

研究の目的:

この試験の目的は、耐容性と拡張機能への影響に焦点を当て、HCM の自然経過を軽減する上でのジルチアゼム投与の安全性、実現可能性、有効性を評価することです。 主要な有効性エンドポイントは、プラセボ群と比較したジルチアゼム群の改善された平均組織ドップラー心エコー検査早期拡張期速度（E'）によって測定される、プラセボ群と比較した実薬療法を受けているG+/LVH-被験者の拡張機能の改善です2。無作為化から数年。 パイロット試験として、LV の寸法と質量の変化、明白な LVH の発生、線維症の心臓磁気共鳴 (CMR) 証拠の発生、および血清バイオマーカーのレベルを含む複数の関連パラメーターに対する治療効果が、探索的方法で分析され、より多くの研究が行われます。潜在的な治療効果を完全に特徴付けます。 安全性のエンドポイントは、すべての原因による死亡、心血管死（突然死を含む）、投薬または入院を必要とする心不全、または実薬群とプラセボ群で治療の中止を必要とする症状/副作用の発症における有意差を超えないことです。 .

研究デザインとスキーマ プラセボ対照無作為化二重盲検パイロット臨床試験。

適格なG + / LVH-被験者は、ベースライン研究（身体検査、心エコー検査、CMR、血液検査）を受け、二重盲検法でジルチアゼムまたはプラセボを受け取るように無作為化されます。 目標とする治験薬の用量を増やすための 3 週間の滴定フェーズがあります。 治験プロトコルの合計期間は 5 年間です。治験薬は合計 4 年間継続され、1 年間の治療後評価が実施されます。 主要評価項目は、2 年間の治療後に評価されます。

研究訪問およびデータ収集は、3、6、12、18、24、36、48、および 60 か月での心エコー検査で構成されます。 身体検査、心エコー検査、心電図、および血清バイオマーカーの測定からなる年次評価も実施されます。

患者集団 適格な被験者は、LVHの臨床的証拠のない識別されたサルコメア変異を持っています。 15 歳以上の子供は、ブリガム アンド ウィメンズ病院に登録されます。 5 ～ 15 歳の子供は、ボストン小児病院を通じて登録されます。

主な包含基準:

• 上記の G+/LVH- 基準で定義された前臨床 HCM
• -インフォームドコンセント（または親の同意）を提供できる

主な主な除外基準:

-以下の既存の状態を含む、ジルチアゼム投与の禁忌：

• 2度または3度の房室ブロック
• 症候性心不全
• 洞不全症候群
• ベラパミルおよび/またはベータ遮断薬による併用治療
• シクロスポリンまたはFK506による併用治療
• 肝機能または腎機能の障害
• 年齢 <5 歳
• 妊娠中または授乳中の女性

一次および二次エンドポイント

主要エンドポイント:

ベースラインと比較した平均 E' 速度によって反映される拡張機能の改善 (治療群で E' 速度が改善、安定を維持、または低下が少ない) 治療開始から 2 年後。

パイロット研究として、心筋の構造と機能を反映する他の多くのパラメーターも調査されます。

二次エンドポイント:

• 左心室肥大の発症
• 血清バイオマーカー（BNP、ST2、PICP、PIIINP、PINPなど）の改善、安定性、または増加の減衰

• 心筋線維症の CMR 証拠の改善、安定性、または増加の減衰

  - 左心室の形態、リモデリング、空洞サイズへの影響

• 安全性：死亡、心血管死（突然死を含む）、投薬または入院を必要とする心不全のすべての原因を超えていません。過剰な有害事象なし
• 忍容性：治験薬を減量または中止する必要がありません。治験薬へのアドヒアランスに有意差なし