Diltiazem을 이용한 전임상 비대성 심근병증의 치료

연구 근거:

비대성 심근병증(HCM)은 심장 근세포 혼란 및 섬유증의 조직병리학적 소견, 설명되지 않는 좌심실 비대(LVH), 확장기 기능 장애 및 급사 위험 증가의 임상 증상을 특징으로 하는 유전 질환입니다. 일반 인구의 약 1000명 중 1명에게 영향을 미치는 흔한 장애입니다. 근절 장치의 요소를 암호화하는 유전자인 수축성 단백질에서 지배적으로 작용하는 돌연변이는 HCM의 유전적 병인인 것으로 나타났습니다. HCM을 위한 현대적인 관리 전략은 돌연사의 고위험군을 식별하고 증상을 관리하는 데 중점을 둡니다. 질병 예방 또는 표현형 약화를 다루는 현재 이용 가능한 치료법은 없습니다.

세포내 칼슘 처리의 조절 장애는 sarcomere 돌연변이의 근본적이고 초기 징후입니다. HCM의 동물 모델은 근세포 혼란 또는 비대가 발생하기 전에 비정상적인 Ca2+ 순환을 보여주었습니다. L형 Ca2+ 채널 차단제인 diltiazem의 투여를 통해 HCM이 있는 어린 전비대증 마우스에서 세포내 Ca2+ 처리 조작은 비대 리모델링 정도를 약화시키고 근절 돌연변이의 표현형 발현을 감소시켰습니다. 특히, LVH가 발병하도록 허용된 이후에 치료가 나중에 시작되었다면 유의미한 효과가 없었습니다. 이 전략은 아직 인간에게 테스트되지 않았지만 딜티아젬은 안전성과 내약성에 대한 오랜 기록을 가진 일반적으로 사용되는 약물입니다.

식별 가능한 심초음파 좌심실 비대(G+/LVH-로 지정)가 없는 돌연변이 캐리어는 표현형 발달을 약화시키려는 선제적 전략에 이상적인 후보인 초기 질병을 가진 개인의 독특한 집단을 나타냅니다. 초기 질병의 임상적 표지자 중 하나는 조직 도플러 심초음파(TDI)로 감지할 수 있는 좌심실 확장기 기능의 미묘한 이상입니다. sarcomere 돌연변이를 가진 개인은 건강한 대조군에 비해 조기 심근 이완 속도(E')의 13-19% 감소로 입증된 바와 같이 TDI에 의한 비정상적인 확장기 기능의 증거를 가지고 있습니다.

LVH는 연령에 따라 발전하기 때문에 유전자 진단은 진단 임상 징후가 나타나기 전에 HCM 발병 위험이 있는 개인을 조기에 식별하는 메커니즘을 제공합니다. 의학의 다음 시대를 위한 한 가지 목표는 말기 질병의 현대적 증상 완화에서 대신 질병 발달의 자연사를 변경하기 위해 노력하는 조기 예방 전략으로 진화하는 것입니다.

연구 목적:

이 시험의 목표는 확장기 기능에 대한 내약성과 영향에 초점을 맞추어 HCM의 자연사를 약화시키는 딜티아젬 투여의 안전성, 타당성 및 효능을 평가하는 것입니다. 1차 효능 종점은 위약군 2에 비해 딜티아젬군에서 개선된 평균 조직 도플러 심초음파 초기 확장기 속도(E')로 측정된 바와 같이 위약군과 비교하여 활성 요법을 받는 G+/LVH- 피험자의 이완기 기능 개선입니다. 무작위화 후 몇 년. 파일럿 시험으로 좌심실 치수 및 질량의 변화, 현성 좌심실의 발달, 섬유증의 심장 자기 공명(CMR) 증거의 발달, 혈청 바이오마커의 수준을 포함한 여러 관련 매개변수에 대한 치료 효과를 탐색적 방식으로 분석하여 더 많은 연구를 수행할 예정입니다. 잠재적인 치료 효과를 완전히 특성화합니다. 안전성 종료점은 모든 원인 사망, 심혈관 사망(돌연사 포함), 약물 또는 입원이 필요한 심부전, 또는 활성 대 위약군에서 치료 중단을 필요로 하는 증상/부작용 발생의 유의미한 차이를 초과하지 않을 것입니다. .

연구 설계 및 스키마 위약 대조, 무작위 이중 맹검 파일럿 임상 시험.

적격한 G+/LVH- 피험자는 기본 연구(신체 검사, 심초음파, CMR, 혈액 검사)를 받고 이중 맹검 방식으로 딜티아젬 또는 위약을 투여하도록 무작위 배정됩니다. 목표로 하는 연구 약물의 용량을 증가시키기 위한 3주 적정 단계가 있습니다. 연구 프로토콜의 총 기간은 5년입니다. 연구 약물은 총 4년 동안 계속되고 1년 후 치료 평가가 수행됩니다. 1차 종료점은 치료 2년 후에 평가됩니다.

연구 방문 및 데이터 수집은 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 및 60개월에 심초음파로 구성됩니다. 신체 검사, 심초음파, EKG, 혈청 바이오마커 측정으로 구성된 연간 평가도 수행됩니다.

환자 집단 적격 대상자는 LVH의 임상적 증거 없이 확인된 근절 돌연변이를 갖게 됩니다. 15세 이상의 어린이는 Brigham and Women's Hospital에 등록됩니다. 5-15세 어린이는 Children's Hospital Boston을 통해 등록됩니다.

주요 포함 기준:

• 위의 G+/LVH- 기준에 의해 정의된 전임상 HCM
• 정보에 입각한 동의(또는 부모 동의)를 제공할 수 있음

주요 주요 제외 기준:

다음과 같은 기존 조건을 포함하여 딜티아젬 투여에 대한 금기:

• 2도 또는 3도 방실 차단
• 증후성 심부전
• 아픈 부비동 증후군
• 베라파밀 및/또는 베타 차단제 병용 치료
• 사이클로스포린 또는 FK506 병용 치료
• 간 또는 신장 기능 장애
• 연령 <5세
• 임산부 또는 모유 수유 중인 여성

기본 및 보조 끝점

기본 끝점:

기준선과 비교하여 평균 E' 속도에 의해 반영되는 확장기 기능의 개선(E' 속도는 처리된 그룹에서 개선되거나, 안정적으로 유지되거나, 덜 감소함) 치료 개시 2년 후.

파일럿 연구로서 심근 구조와 기능을 반영하는 수많은 다른 매개변수도 탐색할 것입니다.

이차 종점:

• 좌심실 비대의 발달
• 3, 6, 18개월, 매년 및 연구 종료 시 혈청 바이오마커(예: BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP)의 개선, 안정성 또는 증가 감소

• 심근 섬유증의 CMR 증거 증가의 개선, 안정성 또는 감소

  - 좌심실 형태, 리모델링 및 공동 크기에 미치는 영향

• 안전성: 모든 원인 사망, CV 사망(돌연사 포함), 약물 또는 입원이 필요한 심부전을 초과하지 않음; 과도한 부작용 없음
• 내약성: 연구 약물을 감소시키거나 철회할 필요가 없음; 연구 약물 순응도에 유의미한 차이 없음