Prekliinisen hypertrofisen kardiomyopatian hoito diltiatseemilla

TUTKIMUKSEN PERUSTELUT:

Hypertrofinen kardiomyopatia (HCM) on geneettinen sairaus, jolle on tunnusomaista histopatologiset löydökset sydämen myosyyttihäiriöstä ja fibroosista sekä selittämättömän vasemman kammion hypertrofian (LVH), diastolisen toimintahäiriön kliinisistä ilmenemismuodoista ja lisääntyneestä äkillisen kuoleman riskistä. Se on yleinen sairaus, jota esiintyy noin 1 henkilöllä 1000:sta väestöstä. Hallitsevasti vaikuttavien mutaatioiden supistuvissa proteiineissa - geeneissä, jotka koodaavat sarkomeerilaitteiston elementtejä - on osoitettu olevan HCM:n geneettinen etiologia. HCM:n nykyaikaiset hallintastrategiat keskittyvät sellaisten henkilöiden tunnistamiseen, joilla on suuri äkillisen kuoleman riski, ja oireiden hallintaan. Ei ole saatavilla nykyistä hoitoa, joka kohdistuisi sairauksien ehkäisyyn tai fenotyyppiseen heikkenemiseen.

Solunsisäisen kalsiumin käsittelyn häiriöt ovat sarkomeerimutaatioiden perustavanlaatuinen ja varhainen ilmentymä. HCM:n eläinmallit osoittivat epänormaalia Ca2+-kiertoa ennen myosyyttihäiriön tai hypertrofian kehittymistä. Solunsisäisen Ca2+:n käsittelyn manipulointi nuorilla, pre-hypertrofisilla hiirillä, joilla oli HCM L-tyypin Ca2+-kanavan salpaajaa, diltiatseemia, heikensi hypertrofisen uudelleenmuodostumisen astetta ja vähensi sarkomeerimutaatioiden fenotyyppisiä ilmenemismuotoja. Erityisesti, jos hoito aloitettiin myöhemmin elämässä, sen jälkeen, kun LVH:n annettiin kehittyä, ei ollut merkittävää vaikutusta. Vaikka tätä strategiaa ei ole vielä testattu ihmisillä, diltiatseemi on yleisesti käytetty lääke, jolla on pitkä kokemus turvallisuudesta ja siedettävyydestä.

Mutaatioiden kantajat, joilla ei ole havaittavissa olevaa kaikukardiografista vasemman kammion hypertrofiaa (merkitty G+/LVH-) edustavat ainutlaatuista populaatiota yksilöistä, joilla on varhainen sairaus ja jotka ovat ihanteellisia ehdokkaita ennaltaehkäiseviin strategioihin fenotyyppisen kehityksen heikentämiseksi. Yksi varhaisen taudin kliininen merkki on LV:n diastolisen toiminnan hienovarainen poikkeavuus, joka voidaan havaita kudos-Doppler-kaikukardiografialla (TDI). Yksilöillä, joilla on sarkomeerimutaatioita, on näyttöä epänormaalista diastolisesta toiminnasta TDI:n perusteella, mikä on osoitettu 13-19 %:n alenemisena sydänlihaksen varhaisessa rentoutumisnopeudessa (E') verrattuna terveisiin kontrolleihin.

Koska LVH kehittyy iästä riippuvaisella tavalla, geneettinen diagnoosi tarjoaa mekanismin sellaisten yksilöiden varhaiseen tunnistamiseen, joilla on riski saada HCM, ennen diagnostisten kliinisten ilmentymien ilmentymistä. Yksi lääketieteen seuraavan aikakauden tavoitteista on kehittyä myöhäisvaiheen sairauden nykyaikaisesta oireiden lievittämisestä varhaisiin ennaltaehkäiseviin strategioihin, jotka sen sijaan pyrkivät muuttamaan taudin kehittymisen luonnollista historiaa.

OPINTOJEN TAVOITTEET:

Tämän tutkimuksen tavoitteena on arvioida diltiatseemin annon turvallisuutta, toteutettavuutta ja tehokkuutta HCM:n luonnollisen historian lieventämisessä keskittyen siedettävyyteen ja vaikutukseen diastoliseen toimintaan. Ensisijainen tehon päätetapahtuma on aktiivista hoitoa saavien G+/LVH-potilaiden diastolisen toiminnan paraneminen lumelääkkeeseen verrattuna mitattuna parantuneena keskimääräisenä kudos-Doppler-kaikukardiografisen varhaisdiastolisen nopeuden (E') avulla diltiatseemiryhmässä lumelääkeryhmään 2 verrattuna. vuotta satunnaistamisen jälkeen. Pilottikokeena hoidon vaikutuksia useisiin toisiinsa liittyviin parametreihin, mukaan lukien muutokset LV-mitoissa ja -massassa, ilmeisen LVH:n kehittyminen, sydämen magneettiresonanssin (CMR) fibroosin todisteiden kehittyminen ja seerumin biomarkkereiden tasot, analysoidaan tutkivalla tavalla. karakterisoi täysin mahdollisen hoitovaikutuksen. Turvallisuuspäätepiste ei ole ylimääräinen kaikista syistä johtuva kuolema, sydän- ja verisuoniperäinen kuolema (mukaan lukien äkillinen kuolema), sydämen vajaatoiminta, joka vaatii lääkitystä tai sairaalahoitoa, tai merkittävä ero sellaisten oireiden/sivuvaikutusten kehittymisessä, jotka edellyttävät hoidon lopettamista aktiivisessa vs. lumelääkeryhmässä. .

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU JA KAAVIO Plasebokontrolloitu, satunnaistettu kaksoissokkoutettu kliininen pilottitutkimus.

Soveltuville G+/LVH-potilaille tehdään perustutkimukset (fyysinen tutkimus, kaikukardiografia, CMR, verikokeet) ja heidät satunnaistetaan saamaan diltiatseemia tai lumelääkettä kaksoissokkomenetelmällä. On olemassa 3 viikon titrausvaihe tutkimuslääkkeen annoksen nostamiseksi tavoitteeksi. Tutkimusprotokollan kokonaiskesto on 5 vuotta: tutkimuslääkettä jatketaan yhteensä 4 vuotta ja suoritetaan 1 vuoden hoidon jälkeinen arviointi. Ensisijainen päätetapahtuma arvioidaan 2 vuoden hoidon jälkeen.

Opintokäynnit ja tiedonkeruu koostuvat kaikukardiografiasta 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 ja 60 kuukauden iässä. Vuosittaiset arvioinnit, jotka sisältävät fyysisen tutkimuksen, kaikukardiografian, EKG:n ja seerumin biomarkkerien mittauksen, myös suoritetaan.

Potilaspopulaatio Soveltuvilla koehenkilöillä on tunnistettu sarkomeerimutaatio, jolla ei ole kliinistä näyttöä LVH:sta. 15-vuotiaat ja sitä vanhemmat lapset kirjataan Brigham and Women's Hospitaliin; 5-15-vuotiaat lapset rekisteröidään Bostonin lastensairaalan kautta.

Tärkeimmät osallistumiskriteerit:

• Prekliininen HCM, kuten edellä G+/LVH- kriteerit on määritelty
• Pystyy antamaan tietoisen suostumuksen (tai vanhempien suostumuksen)

Tärkeimmät suuret poissulkemiskriteerit:

Vasta-aihe diltiatseemin antamiselle, mukaan lukien seuraavat olemassa olevat sairaudet:

• Toisen tai kolmannen asteen atrioventrikulaarinen salpaus
• Oireinen sydämen vajaatoiminta
• Sairas sinus-oireyhtymä
• Samanaikainen hoito verapamiililla ja/tai beetasalpaajilla
• Samanaikainen hoito siklosporiinilla tai FK506:lla
• Maksan tai munuaisten vajaatoiminta
• Ikä <5 vuotta
• Raskaana olevat tai imettävät naiset

ENSISIJAISET JA TOISIJAISET PÄÄTEPISTEET

ENSISIJAINEN PÄÄTEPISTE:

Diastolisen toiminnan paraneminen, joka näkyy keskimääräisenä E'-nopeudena verrattuna lähtötasoon (E'-nopeudet paranevat, pysyvät vakaina tai laskevat vähemmän hoidetussa ryhmässä) 2 vuotta hoidon aloittamisen jälkeen.

Pilottitutkimuksena tutkitaan myös lukuisia muita sydänlihaksen rakennetta ja toimintaa heijastavia parametreja.

TOISIJAISET PÄÄPISTEET:

• Vasemman kammion hypertrofian kehittyminen
• Seerumin biomarkkerien (esim. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) paraneminen, stabiilisuus tai lisääntymisen vaimeneminen 3, 6 ja 18 kuukauden kohdalla, vuosittain ja tutkimuksen lopussa

• Sydänfibroosin CMR-todistusten paraneminen, pysyvyys tai lisääntymisen vaimeneminen

  - Vaikutus vasemman kammion morfologiaan, uusiutumiseen ja ontelon kokoon

• Turvallisuus: ei ylimääräistä kuolemantapausta, CV-kuolema (mukaan lukien äkillinen kuolema), sydämen vajaatoiminta, joka vaatii lääkitystä tai sairaalahoitoa; Ei ylimääräisiä haittatapahtumia
• Siedettävyys: ei ylimääräistä tarvetta vähentää tai peruuttaa tutkimuslääkitystä; tutkimuslääkityksen noudattamisessa ei ole merkittävää eroa