Traitement de la cardiomyopathie hypertrophique préclinique avec le diltiazem

JUSTIFICATION DE L'ÉTUDE :

La cardiomyopathie hypertrophique (HCM) est une maladie génétique caractérisée par des résultats histopathologiques de désordre et de fibrose des myocytes cardiaques, et des manifestations cliniques d'hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) inexpliquée, de dysfonctionnement diastolique et d'un risque accru de mort subite. Il s'agit d'un trouble courant qui touche environ 1 personne sur 1000 dans la population générale. Il a été démontré que des mutations à action dominante dans les protéines contractiles - gènes codant pour les éléments de l'appareil du sarcomère - sont l'étiologie génétique de la HCM. Les stratégies de gestion contemporaines de la CMH se concentrent sur l'identification des personnes à haut risque de mort subite et sur la gestion des symptômes. Il n'existe actuellement aucune thérapie disponible qui traite de la prévention de la maladie ou de l'atténuation phénotypique.

La dérégulation de la manipulation du calcium intracellulaire est une manifestation fondamentale et précoce des mutations du sarcomère. Les modèles animaux de HCM ont démontré un cycle Ca2+ anormal avant le développement du désordre ou de l'hypertrophie des myocytes. La manipulation de la manipulation de Ca2+ intracellulaire chez de jeunes souris pré-hypertrophiques avec HCM via l'administration du bloqueur des canaux Ca2+ de type L, le diltiazem, a atténué le degré de remodelage hypertrophique et diminué les manifestations phénotypiques des mutations du sarcomère. Notamment, si le traitement a été initié plus tard dans la vie, après que l'HVG ait pu se développer, il n'y avait aucun effet significatif. Bien que cette stratégie n'ait pas encore été testée chez l'homme, le diltiazem est un médicament couramment utilisé avec un long historique d'innocuité et de tolérabilité.

Les porteurs de mutations sans hypertrophie ventriculaire gauche échocardiographique discernable (désignée G+/LVH-) représentent une population unique d'individus atteints d'une maladie précoce qui sont des candidats idéaux pour des stratégies préventives visant à atténuer le développement phénotypique. Un marqueur clinique de la maladie précoce est une anomalie subtile de la fonction diastolique du VG, détectable par échocardiographie Doppler tissulaire (TDI). Les personnes présentant des mutations du sarcomère présentent des signes de fonction diastolique anormale par TDI, comme en témoigne une réduction de 13 à 19 % des vitesses de relaxation myocardique précoce (E '), par rapport aux témoins sains.

Étant donné que l'HVG se développe de manière dépendante de l'âge, le diagnostic génétique fournit un mécanisme d'identification précoce des individus à risque de développer une HCM, avant l'expression des manifestations cliniques diagnostiques. L'un des objectifs de la prochaine ère de la médecine est d'évoluer de la palliation contemporaine des symptômes de la maladie à un stade avancé vers des stratégies préventives précoces qui s'efforcent plutôt de modifier l'histoire naturelle du développement de la maladie.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE :

L'objectif de cet essai est d'évaluer l'innocuité, la faisabilité et l'efficacité de l'administration de diltiazem pour atténuer l'histoire naturelle de la HCM, en se concentrant sur la tolérabilité et l'impact sur la fonction diastolique. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité sera une amélioration de la fonction diastolique chez les sujets G+/HVG- recevant un traitement actif par rapport au placebo, telle que mesurée par l'amélioration de la vitesse diastolique précoce (E') de l'échocardiographie Doppler tissulaire moyenne dans le groupe diltiazem par rapport au groupe placebo 2 ans après la randomisation. Dans le cadre d'un essai pilote, les effets du traitement sur plusieurs paramètres connexes, notamment les modifications des dimensions et de la masse du VG, le développement d'une HVG manifeste, le développement de preuves de fibrose par résonance magnétique cardiaque (CMR) et les niveaux de biomarqueurs sériques, seront analysés de manière exploratoire pour plus caractériser pleinement l'effet potentiel du traitement. Le critère d'évaluation de l'innocuité ne sera pas un excès de décès toutes causes confondues, de décès cardiovasculaire (y compris la mort subite), d'insuffisance cardiaque nécessitant des médicaments ou une hospitalisation, ou une différence significative dans le développement de symptômes/effets secondaires nécessitant l'arrêt du traitement dans le bras actif par rapport au bras placebo .

CONCEPTION ET SCHÉMA DE L'ÉTUDE Un essai clinique pilote randomisé en double aveugle, contrôlé par placebo.

Les sujets éligibles G+/LVH- subiront des études de base (examen physique, échocardiographie, CMR, tests sanguins) et seront randomisés pour recevoir du diltiazem ou un placebo en double aveugle. Il y a une phase de titration de 3 semaines pour augmenter la dose de médicament à l'étude pour cibler. La durée totale du protocole d'étude est de 5 ans : le médicament à l'étude sera poursuivi pendant 4 ans au total et une évaluation post-traitement d'un an sera effectuée. Le critère de jugement principal sera évalué après 2 ans de traitement.

Les visites d'étude et la collecte de données consistent en une échocardiographie à 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 et 60 mois. Des évaluations annuelles comprenant un examen physique, une échocardiographie, un électrocardiogramme et une mesure des biomarqueurs sériques seront également effectuées.

POPULATION DE PATIENTS Les sujets éligibles auront une mutation identifiée du sarcomère sans preuve clinique d'HVG. Les enfants âgés de 15 ans et plus seront inscrits au Brigham and Women's Hospital; les enfants âgés de 5 à 15 ans seront inscrits via le Children's Hospital Boston.

Principaux critères d'inclusion :

• HCM préclinique tel que défini par les critères G+/LVH- ci-dessus
• Capable de fournir un consentement éclairé (ou consentement parental)

Critères d'exclusion majeurs :

Contre-indication à l'administration de diltiazem, y compris les conditions préexistantes suivantes :

• Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré
• Insuffisance cardiaque symptomatique
• Maladie du sinus
• Traitement concomitant par vérapamil et/ou bêta-bloquants
• Traitement concomitant avec la ciclosporine ou le FK506
• Fonction hépatique ou rénale altérée
• Âge <5 ans
• Femmes enceintes ou allaitantes

CRITÈRES PRIMAIRES ET SECONDAIRES

CRITÈRE PRIMAIRE :

Amélioration de la fonction diastolique telle que reflétée par la vitesse E' moyenne par rapport à la valeur initiale (les vitesses E' s'améliorent, restent stables ou diminuent moins dans le groupe traité) 2 ans après le début du traitement.

Dans le cadre d'une étude pilote, de nombreux autres paramètres reflétant la structure et la fonction du myocarde seront également explorés.

CRITÈRES SECONDAIRES :

• Développement de l'hypertrophie ventriculaire gauche
• Amélioration, stabilité ou atténuation de l'augmentation des biomarqueurs sériques (par exemple, BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) à 3, 6 et 18 mois, annuellement et à la fin de l'étude

• Amélioration, stabilité ou atténuation de l'augmentation des signes de CMR de fibrose myocardique

  - Impact sur la morphologie ventriculaire gauche, le remodelage et la taille de la cavité

• Sécurité : aucun excès de décès toutes causes confondues, décès CV (y compris mort subite), insuffisance cardiaque nécessitant des médicaments ou une hospitalisation ; Pas d'excès d'événements indésirables
• Tolérance : pas de besoin excessif de réduire ou d'arrêter le médicament à l'étude ; aucune différence significative dans l'observance des médicaments à l'étude