Behandlung der präklinischen hypertrophen Kardiomyopathie mit Diltiazem

BEGRÜNDUNG DER STUDIE:

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine genetische Störung, die durch histopathologische Befunde von kardialer Myozytendisarray und Fibrose sowie klinische Manifestationen einer ungeklärten linksventrikulären Hypertrophie (LVH), diastolischer Dysfunktion und einem erhöhten Risiko für plötzlichen Tod gekennzeichnet ist. Es ist eine häufige Erkrankung, die etwa 1 von 1000 Personen in der Allgemeinbevölkerung betrifft. Es wurde gezeigt, dass dominant wirkende Mutationen in kontraktilen Proteinen – Genen, die die Elemente des Sarkomer-Apparats codieren – die genetische Ätiologie von HCM sind. Moderne Managementstrategien für HCM konzentrieren sich auf die Identifizierung von Personen mit hohem Risiko für plötzlichen Tod und die Behandlung von Symptomen. Es ist derzeit keine Therapie verfügbar, die sich mit der Krankheitsprävention oder phänotypischen Abschwächung befasst.

Die Dysregulation des intrazellulären Calcium-Handlings ist eine grundlegende und frühe Manifestation von Sarkomer-Mutationen. Tiermodelle von HCM zeigten einen anormalen Ca2+-Zyklus vor der Entwicklung einer Myozyten-Unordnung oder -Hypertrophie. Die Manipulation des intrazellulären Ca2+-Handlings bei jungen, prähypertrophen Mäusen mit HCM über die Verabreichung des L-Typ-Ca2+-Kanalblockers Diltiazem schwächte den Grad des hypertrophen Umbaus ab und verringerte die phänotypischen Manifestationen von Sarkomer-Mutationen. Insbesondere wenn die Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt im Leben begonnen wurde, nachdem zugelassen wurde, dass sich eine LVH entwickelt, gab es keine signifikante Wirkung. Obwohl diese Strategie noch nicht am Menschen getestet wurde, ist Diltiazem ein häufig verwendetes Medikament mit einer langen Erfolgsbilanz in Bezug auf Sicherheit und Verträglichkeit.

Mutationsträger ohne erkennbare echokardiographische linksventrikuläre Hypertrophie (als G+/LVH- bezeichnet) stellen eine einzigartige Population von Personen mit früher Erkrankung dar, die ideale Kandidaten für vorbeugende Strategien sind, um zu versuchen, die phänotypische Entwicklung abzuschwächen. Ein klinischer Marker für eine frühe Erkrankung ist eine subtile Anomalie der diastolischen LV-Funktion, die durch Gewebe-Doppler-Echokardiographie (TDI) nachweisbar ist. Personen mit Sarkomer-Mutationen haben Anzeichen einer anormalen diastolischen Funktion durch TDI, wie durch eine 13-19%ige Verringerung der frühen Myokard-Relaxationsgeschwindigkeiten (E') im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen gezeigt wird.

Da sich LVH altersabhängig entwickelt, bietet die genetische Diagnose einen Mechanismus zur frühen Identifizierung von Personen mit einem Risiko für die Entwicklung einer HCM, bevor sich diagnostische klinische Manifestationen zeigen. Ein Ziel für die nächste Ära der Medizin besteht darin, sich von der gegenwärtigen Symptomlinderung von Krankheiten im Spätstadium zu frühen Präventionsstrategien zu entwickeln, die stattdessen darauf abzielen, den natürlichen Verlauf der Krankheitsentwicklung zu verändern.

LERNZIELE:

Das Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit, Durchführbarkeit und Wirksamkeit der Diltiazem-Verabreichung bei der Abschwächung des natürlichen Verlaufs von HCM zu bewerten, wobei der Schwerpunkt auf der Verträglichkeit und der Auswirkung auf die diastolische Funktion liegt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist eine Verbesserung der diastolischen Funktion bei G+/LVH- Patienten, die eine aktive Therapie im Vergleich zu Placebo erhalten, gemessen anhand der verbesserten mittleren Gewebe-Doppler-echokardiographischen frühen diastolischen Geschwindigkeit (E') in der Diltiazem-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe 2 Jahre nach Randomisierung. Als Pilotstudie werden die Auswirkungen der Behandlung auf mehrere verwandte Parameter, einschließlich Änderungen der LV-Dimensionen und -Massen, der Entwicklung einer offensichtlichen LVH, der Entwicklung von kardialen Magnetresonanzresonanz (CMR)-Hinweisen auf Fibrose und der Spiegel von Serum-Biomarkern, explorativ analysiert den potenziellen Behandlungseffekt vollständig charakterisieren. Der Sicherheitsendpunkt ist kein Überschreiten von Tod jeglicher Ursache, kardiovaskulärem Tod (einschließlich plötzlichem Tod), Herzinsuffizienz, das eine Medikation oder Krankenhauseinweisung erfordert, oder ein signifikanter Unterschied in der Entwicklung von Symptomen/Nebenwirkungen, die einen Abbruch der Behandlung im aktiven vs. Placebo-Arm erforderlich machen .

STUDIENDESIGN UND SCHEMA Eine placebokontrollierte, randomisierte, doppelblinde klinische Pilotstudie.

Geeignete G+/LVH-Probanden werden Basisstudien unterzogen (körperliche Untersuchung, Echokardiographie, CMR, Bluttests) und werden randomisiert, um Diltiazem oder Placebo doppelblind zu erhalten. Es gibt eine 3-wöchige Titrationsphase, um die Dosis des Studienmedikaments auf den Zielwert zu erhöhen. Die Gesamtdauer des Studienprotokolls beträgt 5 Jahre: Das Studienmedikament wird für insgesamt 4 Jahre weitergeführt und ein Jahr nach der Behandlung wird eine Bewertung durchgeführt. Der primäre Endpunkt wird nach 2 Behandlungsjahren bewertet.

Studienbesuche und Datenerhebung bestehen aus einer Echokardiographie nach 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 und 60 Monaten. Jährliche Auswertungen bestehend aus körperlicher Untersuchung, Echokardiographie, EKG und Messung von Serum-Biomarkern werden ebenfalls durchgeführt.

PATIENTENPOPULATION Geeignete Probanden haben eine identifizierte Sarkomer-Mutation ohne klinischen Nachweis von LVH. Kinder ab 15 Jahren werden im Brigham and Women's Hospital aufgenommen; Kinder im Alter von 5-15 Jahren werden über das Children's Hospital Boston aufgenommen.

Wichtige Einschlusskriterien:

• Präklinisches HCM gemäß den obigen G+/LVH-Kriterien
• In der Lage, eine Einverständniserklärung (oder Einverständniserklärung der Eltern) abzugeben

Wichtige Hauptausschlusskriterien:

Kontraindikation für die Verabreichung von Diltiazem, einschließlich der folgenden Vorerkrankungen:

• Atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades
• Symptomatische Herzinsuffizienz
• Sick-Sinus-Syndrom
• Begleitbehandlung mit Verapamil und/oder Betablockern
• Gleichzeitige Behandlung mit Cyclosporin oder FK506
• Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion
• Alter <5 Jahre
• Schwangere oder stillende Frauen

PRIMÄRE UND SEKUNDÄRE ENDPUNKTE

PRIMÄRER ENDPUNKT:

Verbesserung der diastolischen Funktion, widergespiegelt durch die durchschnittliche E'-Geschwindigkeit im Vergleich zum Ausgangswert (E'-Geschwindigkeiten verbessern sich, bleiben stabil oder nehmen in der behandelten Gruppe weniger ab) 2 Jahre nach Beginn der Behandlung.

Als Pilotstudie werden auch zahlreiche andere Parameter untersucht, die die myokardiale Struktur und Funktion widerspiegeln.

SEKUNDÄRE ENDPUNKTE:

• Entwicklung einer linksventrikulären Hypertrophie
• Verbesserung, Stabilität oder Abschwächung des Anstiegs von Serumbiomarkern (z. B. BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) nach 3, 6 und 18 Monaten, jährlich und am Studienende

• Verbesserung, Stabilität oder Abschwächung des CMR-Anstiegs als Hinweis auf myokardiale Fibrose

  - Auswirkungen auf die linksventrikuläre Morphologie, Remodellierung und Hohlraumgröße

• Sicherheit: kein Überschuss an Tod jeglicher Ursache, kardiovaskulärer Tod (einschließlich plötzlicher Tod), Herzinsuffizienz, die eine Medikation oder einen Krankenhausaufenthalt erfordert; Kein Übermaß an unerwünschten Ereignissen
• Verträglichkeit: keine übermäßige Notwendigkeit, die Studienmedikation zu reduzieren oder abzusetzen; kein signifikanter Unterschied in der Einhaltung der Studienmedikation