Tratamento da cardiomiopatia hipertrófica pré-clínica com diltiazem

FUNDAMENTAÇÃO DO ESTUDO:

A cardiomiopatia hipertrófica (CMH) é uma doença genética caracterizada por achados histopatológicos de desarranjo e fibrose dos miócitos cardíacos e manifestações clínicas de hipertrofia ventricular esquerda (HVE) inexplicada, disfunção diastólica e aumento do risco de morte súbita. É um distúrbio comum que afeta aproximadamente 1 em 1.000 indivíduos na população em geral. Mutações de ação dominante em proteínas contráteis - genes que codificam os elementos do aparelho sarcômero - demonstraram ser a etiologia genética da CMH. As estratégias contemporâneas de manejo da CMH concentram-se na identificação de indivíduos com alto risco de morte súbita e no manejo dos sintomas. Não há terapia atual disponível que aborde a prevenção de doenças ou a atenuação fenotípica.

A desregulação do manuseio do cálcio intracelular é uma manifestação fundamental e precoce das mutações do sarcômero. Modelos animais de HCM demonstraram ciclagem anormal de Ca2+ antes do desenvolvimento de desordem ou hipertrofia de miócitos. A manipulação do manuseio de Ca2+ intracelular em camundongos pré-hipertróficos jovens com CMH via administração do bloqueador de canal de Ca2+ tipo L, diltiazem, atenuou o grau de remodelamento hipertrófico e diminuiu as manifestações fenotípicas de mutações sarcômeras. Notavelmente, se o tratamento foi iniciado mais tarde na vida, após o desenvolvimento da HVE, não houve efeito significativo. Embora essa estratégia ainda não tenha sido testada em humanos, o diltiazem é um medicamento comumente usado com um longo histórico de segurança e tolerabilidade.

Os portadores de mutação sem hipertrofia ventricular esquerda ecocardiográfica discernível (designada G+/LVH-) representam uma população única de indivíduos com doença precoce que são candidatos ideais para estratégias preventivas para tentar atenuar o desenvolvimento fenotípico. Um marcador clínico de doença precoce é uma anormalidade sutil da função diastólica do VE, detectável por ecocardiografia com Doppler tecidual (TDI). Indivíduos com mutações no sarcômero têm evidências de função diastólica anormal por TDI, conforme demonstrado por uma redução de 13-19% nas velocidades iniciais de relaxamento do miocárdio (E'), em comparação com controles saudáveis.

Como a HVE se desenvolve de maneira dependente da idade, o diagnóstico genético fornece um mecanismo para identificação precoce de indivíduos em risco de desenvolver CMH, antes da expressão de manifestações clínicas diagnósticas. Um objetivo para a próxima era da medicina é evoluir da paliação contemporânea dos sintomas da doença em estágio avançado para estratégias preventivas precoces que, em vez disso, se esforçam para alterar a história natural do desenvolvimento da doença.

OBJETIVOS DO ESTUDO:

O objetivo deste estudo é avaliar a segurança, viabilidade e eficácia da administração de diltiazem na atenuação da história natural da CMH, com foco na tolerabilidade e impacto na função diastólica. O objetivo primário de eficácia será uma melhora na função diastólica em indivíduos G+/HVE- recebendo terapia ativa em comparação com placebo, conforme medido pela velocidade diastólica precoce ecocardiográfica com Doppler tecidual melhorada (E') no grupo diltiazem em comparação com o grupo placebo 2 anos após a randomização. Como um estudo piloto, os efeitos do tratamento em vários parâmetros relacionados, incluindo alterações nas dimensões e massa do VE, desenvolvimento de HVE evidente, desenvolvimento de evidências de fibrose por ressonância magnética cardíaca (RMC) e níveis de biomarcadores séricos serão analisados ​​de maneira exploratória para mais caracterizar completamente o efeito potencial do tratamento. O parâmetro de segurança não será nenhum excesso de morte por todas as causas, morte cardiovascular (incluindo morte súbita), insuficiência cardíaca que exija medicação ou hospitalização ou uma diferença significativa no desenvolvimento de sintomas/efeitos colaterais que exijam a descontinuação do tratamento no braço ativo versus placebo .

DESENHO E ESQUEMA DO ESTUDO Um ensaio clínico Piloto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

Indivíduos G+/LVH- elegíveis passarão por estudos iniciais (exame físico, ecocardiografia, RMC, exames de sangue) e serão randomizados para receber diltiazem ou placebo de forma duplo-cega. Há uma fase de titulação de 3 semanas para aumentar a dose do medicamento do estudo para o alvo. A duração total do protocolo do estudo é de 5 anos: o medicamento do estudo será continuado por um total de 4 anos e uma avaliação pós-tratamento de 1 ano será realizada. O endpoint primário será avaliado após 2 anos de tratamento.

As visitas do estudo e a coleta de dados consistem em ecocardiografia aos 3, 6, 12, 18, 24, 36,48 e 60 meses. Também serão realizadas avaliações anuais compostas por exame físico, ecocardiograma, eletrocardiograma e dosagem de biomarcadores séricos.

POPULAÇÃO DE PACIENTES Os indivíduos elegíveis terão uma mutação de sarcômero identificada sem evidência clínica de HVE. Crianças com 15 anos ou mais serão matriculadas no Brigham and Women's Hospital; crianças de 5 a 15 anos serão matriculadas no Children's Hospital Boston.

Principais Critérios de Inclusão:

• CMH pré-clínica conforme definido pelos critérios G+/LVH- acima
• Capaz de fornecer consentimento informado (ou consentimento dos pais)

Principais critérios de exclusão:

Contra-indicação à administração de diltiazem, incluindo as seguintes condições pré-existentes:

• Bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
• Insuficiência cardíaca sintomática
• Síndrome do nódulo sinusal
• Tratamento concomitante com verapamil e/ou betabloqueadores
• Tratamento concomitante com ciclosporina ou FK506
• Função hepática ou renal prejudicada
• Idade <5 anos
• Mulheres grávidas ou amamentando

ENDPOINTS PRIMÁRIOS E SECUNDÁRIOS

ENDPOINT PRIMÁRIO:

Melhora na função diastólica refletida pela velocidade E' média em comparação com a linha de base (as velocidades E' melhoram, permanecem estáveis ​​ou diminuem menos no grupo tratado) 2 anos após o início do tratamento.

Como um estudo piloto, vários outros parâmetros que refletem a estrutura e a função do miocárdio também serão explorados.

ENDPOINTS SECUNDÁRIOS:

• Desenvolvimento de hipertrofia ventricular esquerda
• Melhoria, estabilidade ou atenuação do aumento dos biomarcadores séricos (por exemplo, BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) aos 3, 6 e 18 meses, anualmente e no final do estudo

• Melhoria, estabilidade ou atenuação do aumento na evidência de fibrose miocárdica na RMC

  - Impacto na morfologia, remodelação e tamanho da cavidade do ventrículo esquerdo

• Segurança: sem excesso de todas as causas de morte, morte CV (incluindo morte súbita), insuficiência cardíaca que requeira medicação ou hospitalização; Sem excesso de eventos adversos
• Tolerabilidade: sem necessidade excessiva de reduzir ou retirar a medicação do estudo; nenhuma diferença significativa na adesão à medicação do estudo