Лечение доклинической гипертрофической кардиомиопатии дилтиаземом

ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Гипертрофическая кардиомиопатия (ГКМП) представляет собой генетическое заболевание, характеризующееся гистопатологическими признаками нарушения сердечного ритма и фиброза, а также клиническими проявлениями необъяснимой гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункцией и повышенным риском внезапной смерти. Это распространенное заболевание, поражающее примерно 1 из 1000 человек в общей популяции. Доминантно действующие мутации в сократительных белках — генах, кодирующих элементы саркомерного аппарата, — как было показано, являются генетической этиологией ГКМП. Современные стратегии лечения ГКМП сосредоточены на выявлении лиц с высоким риском внезапной смерти и купировании симптомов. В настоящее время не существует доступной терапии, направленной на профилактику заболевания или ослабление фенотипа.

Нарушение регуляции внутриклеточной обработки кальция является фундаментальным и ранним проявлением мутаций саркомера. Модели ГКМП на животных продемонстрировали аномальный цикл Ca2+, предшествующий развитию беспорядка или гипертрофии миоцитов. Манипуляции с внутриклеточной обработкой Ca2+ у молодых мышей с гипертрофией с ГКМП посредством введения блокатора каналов L-типа Ca2+, дилтиазема, снижали степень гипертрофического ремоделирования и уменьшали фенотипические проявления мутаций саркомера. Примечательно, что если лечение было начато в более позднем возрасте, после развития ГЛЖ, значимого эффекта не наблюдалось. Хотя эта стратегия еще не была испытана на людях, дилтиазем является широко используемым лекарством с длительным послужным списком безопасности и переносимости.

Носители мутации без заметной эхокардиографически гипертрофии левого желудочка (обозначаемые как G+/LVH-) представляют собой уникальную популяцию людей с ранним заболеванием, которые являются идеальными кандидатами для упреждающих стратегий, направленных на ослабление фенотипического развития. Одним из клинических маркеров раннего заболевания является незначительное нарушение диастолической функции ЛЖ, выявляемое с помощью тканевой допплер-эхокардиографии (ТДИ). Лица с мутациями саркомера имеют признаки аномальной диастолической функции с помощью TDI, о чем свидетельствует снижение скорости раннего расслабления миокарда на 13-19% (E') по сравнению со здоровым контролем.

Поскольку ГЛЖ развивается в зависимости от возраста, генетическая диагностика обеспечивает механизм раннего выявления лиц с риском развития ГКМП до проявления диагностических клинических проявлений. Одной из целей следующей эры медицины является переход от современного облегчения симптомов на поздних стадиях болезни к ранним профилактическим стратегиям, которые вместо этого стремятся изменить естественную историю развития болезни.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Целью этого исследования является оценка безопасности, осуществимости и эффективности введения дилтиазема в смягчении естественного течения ГКМП, уделяя особое внимание переносимости и влиянию на диастолическую функцию. Первичной конечной точкой эффективности будет улучшение диастолической функции у пациентов с G+/ГЛЖ-, получающих активную терапию, по сравнению с плацебо, что измеряется улучшением средней тканевой допплер-эхокардиографической ранней диастолической скорости (E') в группе дилтиазема по сравнению с группой плацебо 2. лет после рандомизации. В качестве пилотного исследования влияние лечения на несколько связанных параметров, включая изменения размеров и массы ЛЖ, развитие явной ГЛЖ, развитие магнитно-резонансной томографии сердца (МРТ), свидетельство фиброза и уровни биомаркеров в сыворотке, будет проанализировано в исследовательской манере для более подробной информации. полностью характеризуют потенциальный лечебный эффект. Конечной точкой безопасности будет отсутствие превышения смертности от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (включая внезапную смерть), сердечной недостаточности, требующей медикаментозного лечения или госпитализации, или значительной разницы в развитии симптомов/побочных эффектов, которая требует прекращения лечения в активной группе по сравнению с плацебо. .

ДИЗАЙН И СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ Плацебо-контролируемое рандомизированное двойное слепое пилотное клиническое исследование.

Подходящие субъекты с Г+/ГЛЖ- пройдут базовые исследования (физикальное обследование, эхокардиография, МРТ, анализы крови) и будут рандомизированы для получения дилтиазема или плацебо двойным слепым методом. Существует 3-недельная фаза титрования для увеличения дозы исследуемого препарата до целевой. Общая продолжительность протокола исследования составляет 5 лет: исследуемый препарат будет продолжаться в общей сложности 4 года, и будет проводиться оценка после лечения через 1 год. Первичная конечная точка будет оцениваться через 2 года лечения.

Учебные визиты и сбор данных включают эхокардиографию через 3, 6, 12, 18, 24, 36, 48 и 60 месяцев. Также будут проводиться ежегодные оценки, состоящие из физического осмотра, эхокардиографии, ЭКГ и измерения биомаркеров сыворотки.

ПОПУЛЯЦИЯ ПАЦИЕНТОВ Подходящие субъекты будут иметь идентифицированную мутацию саркомера без клинических признаков ГЛЖ. Дети в возрасте 15 лет и старше будут зачислены в Brigham and Women's Hospital; дети в возрасте 5-15 лет будут зачислены в Детскую больницу Бостона.

Основные критерии включения:

• Доклиническая ГКМП, как определено вышеприведенными критериями G+/LVH-
• Возможность дать информированное согласие (или родительское согласие)

Основные основные критерии исключения:

Противопоказания к применению дилтиазема, включая следующие ранее существовавшие состояния:

• Атриовентрикулярная блокада второй или третьей степени
• Симптоматическая сердечная недостаточность
• Синдром слабости синусового узла
• Сопутствующее лечение верапамилом и/или бета-блокаторами
• Сопутствующее лечение циклоспорином или FK506
• Нарушение функции печени или почек
• Возраст <5 лет
• Беременные или кормящие женщины

ПЕРВИЧНЫЕ И ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ

ОСНОВНАЯ КОНЕЧНАЯ ТОЧКА:

Улучшение диастолической функции, что отражается средней скоростью E' по сравнению с исходным уровнем (скорости E' улучшаются, остаются стабильными или снижаются в меньшей степени в группе, получавшей лечение) через 2 года после начала лечения.

В качестве пилотного исследования также будут изучены многие другие параметры, отражающие структуру и функцию миокарда.

ВТОРИЧНЫЕ КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ:

• Развитие гипертрофии левого желудочка.
• Улучшение, стабильность или ослабление повышения сывороточных биомаркеров (например, BNP, ST2, PICP, PIIINP, PINP) через 3, 6 и 18 месяцев, ежегодно и в конце исследования

• Улучшение, стабильность или затухание увеличения ЦМР свидетельствует о миокардиальном фиброзе.

  - Влияние на морфологию левого желудочка, ремоделирование и размер полости

• Безопасность: отсутствие превышения смертности от всех причин, смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (включая внезапную смерть), сердечной недостаточности, требующей медикаментозного лечения или госпитализации; Отсутствие превышения нежелательных явлений
• Переносимость: нет чрезмерной необходимости уменьшать или отменять исследуемый препарат; нет существенной разницы в соблюдении режима приема исследуемого препарата