狼疮性肾炎中的环磷酰胺

自身免疫性疾病系统性红斑狼疮 (SLE) 通常会影响肾脏（狼疮性肾炎），并且对于某些患者而言会导致肾功能进行性丧失。 在患有侵袭性狼疮性肾炎的患者中，使用细胞毒剂环磷酰胺 (CP) 治疗和调节免疫系统已证明可有效延缓肾脏疾病的进展，但是，患者对环磷酰胺治疗的反应存在差异，10% - 40%未能达到肾脏缓解的患者。

环磷酰胺是一种前体药物，需要经肝脏代谢生物活化才能产生活性药物。 涉及的主要酶是 CYP2C19 和 CYP2B61，2 但它们显示出相当大的功能活性，部分原因是缺乏功能活性的遗传变异 3。 最近的一项研究表明，对环磷酰胺缺乏反应与 CYP2C19 和 CYP2B6 弱代谢变体有关4。

一项对 Middlemore 医院狼疮性肾炎患者的回顾性研究表明，与欧洲患者相比，波利尼西亚患者对环磷酰胺进展至终末期肾衰竭的反应较差，死亡率更高。

我们假设环磷酰胺治疗失败可能是由于 CYP2C19 变异在波利尼西亚人群中的发生率较高。

据报道，美拉尼西亚人群 5 中纯合 CYP2C19 变异的发生率极高 (70%)，萨摩亚、汤加、库克岛和纽埃太平洋地区的研究表明，该发生率可能比 3% 的发生率高出 4 倍以上在欧洲人群中3,6。 如果 CYP2C19 在环磷酰胺的生物活化中具有临床重要意义，那么波利尼西亚人群治疗失败的风险可能会增加。

其他因素也可能导致肝脏中环磷酰胺活化的患者间差异。 代谢表型的变化可能是药物相互作用和/或 CYP 酶表达的疾病调节的结果。 因此，通过分析环磷酰胺及其活性代谢物的血液水平来确定环磷酰胺生物活化的功能活性（表型）以及基因型分析也很重要。

本研究将确定狼疮性肾炎患者中环磷酰胺生物激活的基因型和表型，并确定这是否是治疗反应的重要决定因素。