Cyklofosfamid u lupusové nefritidy

Autoimunitní onemocnění systémový lupus erythematodes (SLE) běžně postihuje ledviny (lupus nefritida) a u některých pacientů vede k progresivní ztrátě funkce ledvin. U pacientů s agresivní lupusovou nefritidou se léčba cytotoxickým činidlem cyklofosfamidem (CP) a modulace imunitního systému prokázaly jako účinné při oddálení progrese onemocnění ledvin, existuje však variabilita v tom, jak pacienti reagují na léčbu cyklofosfamidem s 10–40 % pacientů, kterým se nepodařilo dosáhnout renální remise.

Cyklofosfamid je proléčivo, které vyžaduje metabolickou bioaktivaci v játrech na aktivní léčivo. Hlavními zapojenými enzymy jsou CYP2C19 a CYP2B61,2 však vykazují značnou funkční aktivitu částečně kvůli genetickým variantám, které postrádají funkční aktivitu3. Nedávná studie prokázala, že nedostatečná odpověď na cyklofosfamid je spojena s variantami pomalých metabolizátorů CYP2C19 a CYP2B64.

Retrospektivní přehled pacientů s lupusovou nefritidou v nemocnici Middlemore ukázal, že polynéští pacienti špatně reagují na cyklofosfamid progredující do konečného stadia renálního selhání a mají vyšší mortalitu ve srovnání s evropskými pacienty.

Předpokládali jsme, že selhání léčby cyklofosfamidem může být způsobeno vyšším výskytem varianty CYP2C19 v polynéských populacích.

Extrémně vysoká incidence (70 %) homozygotní varianty CYP2C19 byla hlášena v melanéské populaci5 a studie na obyvatelích Samoa, Tonganu, Cookových ostrovů a Tichomoří na Niue naznačují, že incidence může být více než 4krát vyšší než 3% incidence v evropských populacích3,6. Pokud je CYP2C19 klinicky důležitý při bioaktivaci cyklofosfamidu, pak polynéské populace mohou mít zvýšené riziko terapeutického selhání.

Jiné faktory mohou také vést k rozdílům mezi pacienty v aktivaci cyklofosfamidu v játrech. Změny metabolického fenotypu mohou být výsledkem lékových interakcí a/nebo modulace exprese enzymu CYP onemocněním. Proto je také důležité stanovit funkční aktivitu (fenotyp) bioaktivace cyklofosfamidu a také genotypovou analýzu analýzou krevních hladin cyklofosfamidu a jeho aktivního metabolitu.

Tato studie určí jak genotyp, tak fenotyp bioaktivace cyklofosfamidu u pacientů s lupusovou nefritidou a určí, zda je to důležitý determinant v odpovědi na terapii.