Ciclofosfamida en la nefritis lúpica

La enfermedad autoinmune lupus eritematoso sistémico (LES) comúnmente afecta los riñones (nefritis lúpica) y en algunos pacientes conduce a una pérdida progresiva de la función renal. En pacientes con nefritis lúpica agresiva, el tratamiento con el agente citotóxico ciclofosfamida (CP) y la modulación del sistema inmunitario han demostrado ser eficaces para retrasar la progresión de la enfermedad renal. de pacientes que no logran la remisión renal.

La ciclofosfamida es un profármaco que requiere bioactivación metabólica por parte del hígado para convertirse en fármaco activo. Las principales enzimas involucradas son CYP2C19 y CYP2B61,2 sin embargo, muestran una actividad funcional considerable en parte debido a variantes genéticas que carecen de actividad funcional3. Un estudio reciente ha demostrado que la falta de respuesta a la ciclofosfamida está asociada con las variantes de metabolizador lento CYP2C19 y CYP2B64.

Una revisión retrospectiva de pacientes con nefritis lúpica en el hospital de Middlemore indicó que los pacientes polinesios responden mal a la ciclofosfamida y progresan a insuficiencia renal terminal y tienen tasas de mortalidad más altas en comparación con los pacientes europeos.

Tenemos la hipótesis de que el fracaso de la terapia con ciclofosfamida puede deberse a una mayor incidencia de la variante CYP2C19 en las poblaciones polinesias.

Se ha informado una incidencia extremadamente alta (70 %) de la variante homocigota CYP2C19 en la población melanesia5 y los estudios en los pueblos del Pacífico de Samoa, Tonga, Islas Cook y Niue indican que la incidencia puede ser más de 4 veces mayor que la incidencia del 3 %. en poblaciones europeas3,6. Si CYP2C19 es clínicamente importante en la bioactivación de la ciclofosfamida, las poblaciones polinesias pueden tener un mayor riesgo de fracaso terapéutico.

Otros factores también pueden resultar en diferencias entre pacientes en la activación de la ciclofosfamida en el hígado. Los cambios en el fenotipo metabólico pueden ser el resultado de interacciones farmacológicas y/o de la modulación de la expresión de la enzima CYP por parte de la enfermedad. Por lo tanto, también es importante determinar la actividad funcional (fenotipo) de la bioactivación de ciclofosfamida, así como el análisis genotípico mediante el análisis de los niveles en sangre de ciclofosfamida y su metabolito activo.

Este estudio determinará tanto el genotipo como el fenotipo de la bioactivación de ciclofosfamida en pacientes con nefritis lúpica y determinará si este es un determinante importante en la respuesta a la terapia.