Cyclofosfamide bij Lupus Nefritis

De auto-immuunziekte systemische lupus erythematosus (SLE) treft gewoonlijk de nieren (lupus nefritis) en leidt bij sommige patiënten tot een progressief verlies van de nierfunctie. Bij patiënten met agressieve lupus-nefritis is behandeling met het cytotoxische middel cyclofosfamide (CP) en modulatie van het immuunsysteem effectief gebleken bij het vertragen van de progressie van de nierziekte. van patiënten die geen nierremissie bereiken.

Cyclofosfamide is een prodrug, die metabolische bioactivering door de lever tot het actieve geneesmiddel vereist. De belangrijkste betrokken enzymen zijn CYP2C19 en CYP2B61,2, maar ze vertonen een aanzienlijke functionele activiteit, deels als gevolg van genetische varianten die geen functionele activiteit hebben3. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat een gebrek aan respons op cyclofosfamide in verband wordt gebracht met CYP2C19- en CYP2B6-arme-metaboliseerdervarianten4.

Een retrospectieve beoordeling van patiënten met lupus-nefritis in het Middlemore-ziekenhuis gaf aan dat Polynesische patiënten slecht reageren op cyclofosfamide, zich ontwikkelend tot nierfalen in het eindstadium en hogere sterftecijfers hebben in vergelijking met Europese patiënten.

Onze hypothese is dat het falen van de behandeling met cyclofosfamide mogelijk te wijten is aan een hogere incidentie van de CYP2C19-variant in Polynesische populaties.

Een extreem hoge incidentie (70%) van de homozygote CYP2C19-variant is gemeld bij de Melanesische bevolking5 en studies bij Samoaanse, Tongaanse, Cookeiland- en Niueaanse Pacifische volkeren geven aan dat de incidentie meer dan 4 keer hoger kan zijn dan de incidentie van 3% in Europese populaties3,6. Als CYP2C19 klinisch belangrijk is bij de bioactivatie van cyclofosfamide, kunnen Polynesische populaties een verhoogd risico lopen op falen van de therapie.

Andere factoren kunnen ook leiden tot verschillen tussen patiënten in de activering van cyclofosfamide in de lever. Veranderingen in het metabolische fenotype kunnen het gevolg zijn van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties en/of ziektemodulatie van CYP-enzymexpressie. Daarom is het ook belangrijk om ook de functionele activiteit (fenotype) van de bioactivatie van cyclofosfamide te bepalen, evenals genotypische analyse door analyse van bloedspiegels van cyclofosfamide en zijn actieve metaboliet.

Deze studie zal zowel het genotype als het fenotype van de bioactivatie van cyclofosfamide bij patiënten met lupus nefritis bepalen en bepalen of dit een belangrijke bepalende factor is voor de respons op therapie.