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Cyclophosphamid bei Lupus Nephritis

4. März 2009 aktualisiert von: University of Auckland, New Zealand

Versagen der Cyclophosphamid-Therapie bei Patienten mit Lupusnephritis: Die Rolle des Bioaktivierungsphänotyps und -genotyps

Cyclophosphamid wird häufig zur Behandlung von Krebs und Autoimmunerkrankungen wie Lupusnephritis eingesetzt. Das Ansprechen auf die Behandlung mit Cyclophosphamid ist jedoch sehr unterschiedlich. Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das eine anfängliche Aktivierung durch CYP-Leberenzyme erfordert. Jüngste klinische Studien haben eine mögliche Rolle eines CYP-Enzyms, CYP2C19, in diesem Aktivierungsschritt aufgezeigt. Dieses Enzym hat einen genetischen Polymorphismus (Varianten ohne funktionelle Aktivität) und Menschen, die diese Varianten geerbt haben, sind schlechte Metabolisierer bestimmter Medikamente.

Das Ziel dieser Studie ist es festzustellen, ob das Ansprechen auf die Therapie in einer neuseeländischen Population von Lupusnephritis-Patienten durch die Cyclophosphamid-Bioaktivierung (der metabolische Phänotyp) und den CYP-Genotyp bestimmt wird.

Derzeit gibt es keine Möglichkeit, das Ansprechen eines Patienten auf Cyclophosphamid vorherzusagen. Ein Verständnis der Faktoren, die zum Therapieversagen bei Lupusnephritis beitragen, ist aufgrund der mit dieser Krankheit verbundenen hohen Morbidität und Mortalität besonders wichtig. Es gibt andere Behandlungsoptionen für Patienten mit Lupusnephritis, die nicht auf Cyclophosphamid ansprechen. Bei Erfolg kann diese Studie helfen, Patienten zu identifizieren, die wahrscheinlich nicht auf Cyclophosphamid ansprechen und daher dem Medikament nicht unnötig ausgesetzt werden sollten, und kann die Verwendung neuerer, teurerer immunsuppressiver Medikamente wie Mycophenolatmofetil und Rituximab rechtfertigen.

Studienübersicht

Status

Unbekannt

Bedingungen

Detaillierte Beschreibung

Die Autoimmunerkrankung systemischer Lupus erythematodes (SLE) betrifft häufig die Nieren (Lupusnephritis) und führt bei einigen Patienten zu einem fortschreitenden Verlust der Nierenfunktion. Bei Patienten mit aggressiver Lupusnephritis hat sich die Behandlung mit dem zytotoxischen Wirkstoff Cyclophosphamid (CP) und die Modulation des Immunsystems als wirksam erwiesen, um das Fortschreiten der Nierenerkrankung zu verzögern, jedoch gibt es Unterschiede im Ansprechen der Patienten auf die Cyclophosphamid-Therapie mit 10 % - 40 % der Patienten, die keine Nierenremission erreichen.

Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das eine metabolische Bioaktivierung durch die Leber zum Wirkstoff erfordert. Die wichtigsten beteiligten Enzyme sind CYP2C19 und CYP2B61,2 jedoch zeigen sie eine beträchtliche funktionelle Aktivität, teilweise aufgrund genetischer Varianten, denen funktionelle Aktivität fehlt3. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat gezeigt, dass ein fehlendes Ansprechen auf Cyclophosphamid mit CYP2C19- und CYP2B6-Varianten mit langsamer Metabolisierung assoziiert ist4.

Eine retrospektive Überprüfung von Patienten mit Lupusnephritis im Middlemore-Krankenhaus zeigte, dass polynesische Patienten schlecht auf Cyclophosphamid ansprechen, bis hin zum Nierenversagen im Endstadium fortschreiten und im Vergleich zu europäischen Patienten höhere Sterblichkeitsraten aufweisen.

Wir haben die Hypothese aufgestellt, dass ein Versagen der Cyclophosphamid-Therapie auf eine höhere Inzidenz der CYP2C19-Variante in polynesischen Populationen zurückzuführen sein könnte.

Eine extrem hohe Inzidenz (70 %) der homozygoten CYP2C19-Variante wurde in der melanesischen Bevölkerung gemeldet5 und Studien in Samoa-, Tonga-, Cook-Insel- und Niuean-Pazifikvölkern zeigen, dass die Inzidenz mehr als 4-mal höher sein kann als die 3-%-Inzidenz in der europäischen Bevölkerung3,6. Wenn CYP2C19 bei der Bioaktivierung von Cyclophosphamid klinisch wichtig ist, besteht für polynesische Bevölkerungsgruppen möglicherweise ein erhöhtes Risiko eines Therapieversagens.

Andere Faktoren können ebenfalls zu Unterschieden zwischen den Patienten in der Aktivierung von Cyclophosphamid in der Leber führen. Veränderungen des metabolischen Phänotyps können das Ergebnis von Arzneimittelwechselwirkungen und/oder einer krankheitsbedingten Modulation der CYP-Enzymexpression sein. Daher ist es auch wichtig, auch die funktionelle Aktivität (Phänotyp) der Cyclophosphamid-Bioaktivierung sowie die genotypische Analyse durch Analyse der Blutspiegel von Cyclophosphamid und seines aktiven Metaboliten zu bestimmen.

Diese Studie wird sowohl den Genotyp als auch den Phänotyp der Cyclophosphamid-Bioaktivierung bei Patienten mit Lupusnephritis bestimmen und feststellen, ob dies eine wichtige Determinante für das Ansprechen auf die Therapie ist.

Studientyp

Beobachtungs

Einschreibung (Voraussichtlich)

60

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Neuseeland
      • Auckland, Neuseeland
        • Rekrutierung
        • University of Auckland
        • Kontakt:
          • Nuala Helsby, PhD
        • Hauptermittler:
          • Nuala Helsby, PhD
      • Manakau City, Neuseeland, Private Bag 93311
        • Rekrutierung
        • Middlemore Hospital
        • Kontakt:
        • Hauptermittler:
          • Peter Gow, MBChB
        • Unterermittler:
          • May C Soh, MBChB
    • North Island
      • Auckland, North Island, Neuseeland
        • Rekrutierung
        • Auckland City Hospital
        • Hauptermittler:
          • Janak R de Zoysa, MBChB

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 80 Jahre (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Probenahmeverfahren

Wahrscheinlichkeitsstichprobe

Studienpopulation

Patienten mit Lupusnephritis, die Cyclophosphamid intravenös erhalten oder zuvor erhalten haben.

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patienten mit Lupusnephritis, die eine Therapie mit intravenösem Cyclophosphamid benötigen

  • Lupusnephritis ist gemäß den Kriterien des American College of Rheumatology definiert als das Vorhandensein von:

    1. histologische Beweise aus einer Nierenbiopsie;
    2. anhaltende Proteinurie von > 0,5 g/Tag oder Proteinurie > 3+ auf Teststreifen; oder
    3. Zellabgüsse jeglicher Art. Bei den Patienten wird eine Nierenbiopsie durchgeführt, um die histologische Klasse der Lupusnephritis zu bestimmen. Die Therapie mit Cyclophosphamid wird typischerweise bei Patienten mit Lupusnephritis der Klassen III, IV und schwerer Klasse V angewendet.
  • Patienten ≥ 18 Jahre
  • Patienten müssen in der Lage sein, eine informierte Einwilligung zu geben

Ausschlusskriterien:

  • Diejenigen, die die Einschlusskriterien nicht erfüllen
  • Die Patienten in der retrospektiven Studie, die verstorben sind

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Beobachtungsmodelle: Nur Fall

Kohorten und Interventionen

Gruppe / Kohorte
A
Die Patienten müssen eine Lupusnephritis haben und zuvor mit intravenösem Cyclophosphamid behandelt worden sein.
B
Die Patienten müssen Lupusnephritis haben und erhalten derzeit eine Therapie mit intravenösem Cyclophosphamid.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Auckland, New Zealand

Mitarbeiter

Counties Manukau Health
Auckland Medical Research Foundation
Auckland District Health Board
Arthritis New Zealand

Ermittler

  • Hauptermittler: Nuala Helsby, PhD, Senior Lecturer in Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn

1. Oktober 2006

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. Oktober 2010

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

27. Februar 2007

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

27. Februar 2007

Zuerst gepostet (Schätzen)

28. Februar 2007

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Schätzen)

5. März 2009

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

4. März 2009

Zuletzt verifiziert

1. Februar 2009

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ADHB3557

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