Циклофосфамид при волчаночном нефрите

Аутоиммунное заболевание системная красная волчанка (СКВ) обычно поражает почки (волчаночный нефрит) и у некоторых пациентов приводит к прогрессирующей потере функции почек. У пациентов с агрессивным волчаночным нефритом лечение цитотоксическим агентом циклофосфамидом (ЦФ) и модуляция иммунной системы доказали свою эффективность в замедлении прогрессирования почечной недостаточности, однако существует вариабельность реакции пациентов на терапию циклофосфамидом с 10% до 40%. пациентов, не достигших почечной ремиссии.

Циклофосфамид является пролекарством, которое требует метаболической биоактивации печенью до активного лекарственного средства. Основными задействованными ферментами являются CYP2C19 и CYP2B61,2 однако они проявляют значительную функциональную активность отчасти из-за генетических вариантов, которым не хватает функциональной активности3. Недавнее исследование показало, что отсутствие ответа на циклофосфамид связано с вариантами медленного метаболизма CYP2C19 и CYP2B64.

Ретроспективный обзор пациентов с волчаночным нефритом в больнице Миддлмор показал, что полинезийские пациенты плохо реагируют на циклофосфамид, прогрессируя до терминальной стадии почечной недостаточности, и имеют более высокие показатели смертности по сравнению с европейскими пациентами.

Мы предположили, что неэффективность терапии циклофосфамидом может быть связана с более высокой частотой появления варианта CYP2C19 в полинезийском населении.

Чрезвычайно высокая частота (70%) гомозиготного варианта CYP2C19 была зарегистрирована в меланезийской популяции5, а исследования на самоанцах, тонганцах, островах Кука и тихоокеанских народностях показывают, что частота может быть более чем в 4 раза выше, чем 3% заболеваемости. в европейских популяциях3,6. Если CYP2C19 клинически важен для биоактивации циклофосфамида, то полинезийцы могут подвергаться повышенному риску терапевтической неудачи.

Другие факторы также могут привести к различиям в активации циклофосфамида в печени у разных пациентов. Изменения метаболического фенотипа могут быть результатом межлекарственных взаимодействий и/или модуляции экспрессии фермента CYP заболеванием. Следовательно, также важно также определить функциональную активность (фенотип) биоактивации циклофосфамида, а также генотипический анализ путем анализа уровней циклофосфамида и его активного метаболита в крови.

Это исследование определит как генотип, так и фенотип биоактивации циклофосфамида у пациентов с волчаночным нефритом, а также определит, является ли это важной детерминантой ответа на терапию.