英夫利昔单抗治疗难治性糖尿病性黄斑水肿

视网膜病变平均影响所有糖尿病患者的 30%。 良好的血糖控制可延缓 1 型和 2 型糖尿病患者视网膜病变的发生和进展。 然而，在过去几十年中，视网膜病变的发病率在 1 型糖尿病中并未下降，即使视力可能得到更好的保护。 多达 20% 的 2 型糖尿病患者在诊断糖尿病时已经患有视网膜病变。 糖尿病性黄斑水肿 (DME) 是导致中心视力丧失的糖尿病性视网膜病变的严重表现。 来自威斯康星州糖尿病视网膜病变流行病学研究 (WESDR) 的数据估计，已知糖尿病持续 15 年后，DME 的患病率在 1 型糖尿病患者中为 20%，在接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中为 25% , 而在未接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中，这一比例为 14%。 关于自然史，之前的一项研究表明，53% 的 DME 眼睛涉及黄斑中心，在两年内失去了两行或三行的视力。 此外，在早期治疗糖尿病性视网膜病变研究 (ETDRS) 中，33% 的未治疗眼可在 3 年随访时进行随访，基线时所有眼均有累及黄斑中心的水肿，经历过 15 个或更多字母视力评分下降。

1990 年，美国因失明而导致的联邦预算成本估计为 41 亿美元，其中 97% 由工作年龄的成年人承担。 生活质量的下降进一步加剧了医疗保健和经济负担；因此，不能仅以货币为基础来估计对社会的真正影响。

尽管 DME 的病因尚不清楚，但多效细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF) 的局部表达改变可能在发病机制中发挥重要作用。 具有临床意义的 DME 的标准治疗（即 DME 导致的视力下降）包括激光光凝术（两个疗程以获得最佳效果？）。 然而，这种治疗仅在 50% 的病例中有效降低了视力丧失的风险。 即使在那些获得初步反应的患者中，复发也很常见，需要持续治疗。 玻璃体黄斑牵引或玻璃体本身可能在增加视网膜血管通透性方面发挥作用。 切除玻璃体或通过睫状体平坦部玻璃体切除术和膜剥离减轻机械牵拉后，黄斑水肿可能会得到实质性消退并提高视力。 然而，这种治疗可能仅适用于患有 DME 的特定眼睛子集。 它还需要复杂的外科手术，具有固有的风险、恢复时间和费用。 其他治疗方式，例如口服蛋白激酶 C 抑制剂、靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的抗体、玻璃体内皮质类固醇注射或降低视网膜 TNF 表达的高剂量非甾体抗炎药的药物治疗正在研究中。

英夫利昔单抗是一种嵌合 IgG1 单克隆抗体，分子量约为 149,100 道尔顿。 它由人恒定区和鼠可变区组成。 Infliximab 特异性结合人类肿瘤坏死因子 α (TNF-a)，结合常数为 1010 M-1。 英夫利昔单抗由通过连续灌注培养的重组细胞系生产，并通过一系列步骤纯化，包括灭活和去除病毒的措施。

英夫利昔单抗目前用于治疗炎症性关节炎病症和炎症性疾病，具有良好的安全性。 由于目前 DME 治疗的局限性，并且根据我们最近的研究结果表明英夫利昔单抗是治疗与葡萄膜炎相关的囊样 ME 的有效方法，我们决定评估英夫利昔单抗对糖尿病（1 型或 2 型）和视力患者是否有效- 威胁 DME。

我们发现，在 6 只眼中有 4 只患有严重弥漫性 DME（即 黄斑厚度 >400 μm）；相比之下，其余 2 只眼睛与视网膜前膜共存没有改善。 观察到有用视力的恢复代表了非常重要的临床结果，特别是对于那些 DME 对激光光凝治疗不敏感的眼睛。 在我们患有严重、慢性囊样 ME 并发中间葡萄膜炎、Adamantiades-Behcet 病或成人型血管性假瘤的患者中获得了类似的有益结果。 一名糖尿病患者的重复治疗产生了 DME 的进一步显着改善，表明抗 TNF 给药方案的临床反应是个体化的，正如在关节炎患者或葡萄膜炎 ME 患者中观察到的那样。 因此，英夫利昔单抗对 DME 的持续有益作用可能需要长期治疗。 在我们网站进行的所有研究中，我们的患者对英夫利昔单抗的耐受性良好。

初步研究的结果表明 TNF 介导的发病机制在 DME 中起着核心作用。 最近的实验证据还表明，低度亚临床炎症是造成糖尿病性视网膜病变的许多标志性血管病变的原因。另一方面，对关节炎患者的研究表明，抗 TNF 疗法通过降低强效的 TNF 对血管通透性和血管生成产生负面影响。血管生成性血管内皮生长因子，它与 DME 和糖尿病性视网膜病变的发病机制直接相关。

该前瞻性非比较病例系列包括四名年龄在 52 至 76 岁之间的 2 型糖尿病女性，她们有因严重 DME 导致视力丧失的危险。 他们都使用口服抗糖尿病药 14 到 20 年，而一名患者在过去 4 年中需要外源性胰岛素治疗。 患者没有其他主要疾病，也没有感染的证据。 经过充分讨论并获得知情同意后，在门诊病人的基础上，在 3 小时内以一个月的间隔静脉输注 2 次英夫利昔单抗（5mg/kg，Remicade，Schering-Plough，希腊）。 3 名患者接受了额外输注。 合并用药保持不变。

在每次英夫利昔单抗输注前以及最后一次输注后 2 个月立即进行完整的眼科检查和光学相干断层扫描（OCT，3000 型，Zeiss，Humphrey Systems）。 主要结果测量是最佳矫正视力 (BCVA) 和黄斑厚度。 如前所述详细记录了 OCT 衍生的 DME 最大高度。 配对数据的学生 t 检验用于比较最小分辨率角 (logMAR) 转换的 BCVA 的对数，以及基线和治疗后的黄斑厚度。

DME 存​​在于 7 只眼中，其中 6 只对之前的激光光凝治疗无效。 DME 在 6 只眼中被分类为重度（黄斑厚度范围 420-720 μm），在 1 只眼中分类为轻度（玻璃体切除术后黄斑厚度为 290 μm）。 重度DME 2只眼视网膜前膜致密。 基线的 BCVA 严重受损，范围从“手部运动”到 Snellen 图表上的 0.1。 在第一次输注英夫利昔单抗后一个月，7 只眼中有 5 只眼的黄斑厚度从 [平均值 (SD)]503 (171) 降至 426 (165) μm (p=0.033)。 视网膜前膜共存的2只眼没有改善。 第二次输注后两个月，黄斑厚度进一步退化至 330 (134) μm（范围 170 至 515 μm，与基线相比，p=0.028）。 所有 5 只眼睛的 BCVA 从 Snellen 图表的基线平均值 0.03 增加到 0.15（logMAR 1.42（0.45）到 0.82（0.27），p = 0.01）。

在基线后 3 个月，对 DME 改善最少的 3 名患者进行了第三次英夫利昔单抗输注。 2 个月后重复 OCT 显示 5 只眼中有 3 只眼的黄斑厚度进一步减少，分别减少了 7%、15% 和 23%。 此时，病情最严重的患者接受了第四次英夫利昔单抗输注；值得注意的是，两个月后重复的 OCT 显示严重 DME 明显消退，而 BCVA 已从基线时的手指计数提高到 0.2。 英夫利昔单抗治疗耐受性良好，未发现眼部或眼外副作用。 在治疗后 4 至 7 个月的进一步可用随访中，在 5 只眼中的 2 只眼中观察到 DME 复发，尽管程度较轻。

有关英夫利昔单抗安全性的详细信息，请参阅产品特性摘要。 英夫利昔单抗治疗开始后不久可能会发展为活动性结核病。 在开药方之前，医生应筛查患者是否存在潜伏性结核感染或活动性疾病。

基于以上所述，我们认为对于因难治性 DME 而有视力丧失危险的糖尿病患者，使用英夫利昔单抗可能是一种合理的治疗方法。 因此，有必要对英夫利昔单抗治疗激光光凝难治性 DME 的安全性和有效性进行对照研究。 由于我们的初步结果 (27)，我们认为所有将参与此类研究的患者都应该有机会接受英夫利昔单抗治疗，因此提出了交叉设计。 交叉设计也将增强研究的统计功效，用更少的患者实现相同的统计功效。

在这项研究中，可以解决其他问题。 例如，糖尿病患者体内的 TNF 主要由脂肪细胞分泌，并参与胰岛素抵抗的发展和胰腺 β 细胞功能的下降。 先前的研究检查了抗 TNF 治疗对非糖尿病受试者胰岛素抵抗指标的影响，并表明用抗 TNF 药物进行长期治疗可能会改善人类的胰岛素敏感性。

该研究计划将涉及一个国家（希腊），共包括 26 名 1 型或 2 型糖尿病患者。 计划治疗期为32周。 具有临床意义的 DME 的患者（即 BCVA < 0.4）对至少两次激光光凝治疗无效或在中心凹无血管区 (FAZ) 内有渗漏性微动脉瘤使得激光光凝治疗对中央视力不安全的患者将被纳入研究。 该研究将按照方案、ICH 指南、良好临床实践 (GCP) 和适用的监管要求进行