Léčba refrakterního diabetického makulárního edému infliximabem

Retinopatie postihuje v průměru 30 % všech pacientů s diabetem. Dobrá glykemická kontrola oddaluje nástup a progresi retinopatie u subjektů s diabetem 1. i 2. typu. Výskyt retinopatie však v posledních desetiletích u diabetu 1. typu neklesá, i když zraková ostrost může být lépe zachována. Až 20 % pacientů s diabetes mellitus 2. typu má již v době diagnózy diabetu retinopatii. Diabetický makulární edém (DME) je závažným projevem diabetické retinopatie, která způsobuje ztrátu centrálního vidění. Údaje z Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) odhadují, že po 15 letech známého trvání diabetu je prevalence DME 20 % u pacientů s diabetes mellitus 1. typu, 25 % u pacientů s diabetem 2. typu, kteří jsou léčeni inzulínem a 14 % u pacientů s diabetem 2. typu, kteří nejsou léčeni inzulinem. Pokud jde o přírodní historii, předchozí studie ukázala, že 53 % očí s DME postihujícím střed makuly ztratilo během dvou let dvě nebo tři linie zrakové ostrosti. Kromě toho ve studii Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) mělo 33 % neléčených očí dostupných pro sledování při 3leté návštěvě, všechny s edémem zahrnujícím střed makuly na začátku, zaznamenalo 15 nebo více písmen snížení skóre zrakové ostrosti.

Federální rozpočtové náklady na slepotu se v USA v roce 1990 odhadovaly na 4,1 miliardy dolarů a 97 % těchto nákladů připadalo na skupinu dospělých v produktivním věku. Zdravotní péče a ekonomická zátěž jsou dále umocněny výsledným poklesem kvality života; skutečný dopad na společnost tedy nelze odhadnout pouze na peněžní bázi.

I když je etiologie DME nejasná, v patogenezi může hrát důležitou roli změněná lokální exprese pleiotropního cytokinového tumor nekrotizujícího faktoru (TNF). Standardní léčba klinicky významného DME (tj. snížení zrakové ostrosti v důsledku DME) spočívá v laserové fotokoagulaci (dvě sezení pro optimální výsledky?). Tato léčba však účinně snižuje riziko ztráty zraku pouze v 50 % případů. I u pacientů, kteří dosáhnou počáteční odpovědi, jsou časté recidivy vyžadující pokračující léčbu. Vitreomakulární trakce nebo samotný sklivec mohou hrát roli ve zvýšené vaskulární permeabilitě sítnice. Odstranění sklivce nebo uvolnění mechanické trakce pars plana vitrektomií a strippingem membrány může být následováno podstatným vymizením makulárního edému a zlepšením zrakové ostrosti. Tato léčba však může být použitelná pouze u specifické podskupiny očí s DME. Vyžaduje také složitý chirurgický zákrok se souvisejícími riziky, dobou rekonvalescence a náklady. Další léčebné modality, jako je farmakologická terapie perorálními inhibitory proteinkinázy C, protilátky cílené proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF), intravitreální injekce kortikosteroidů nebo vysoké dávky nesteroidních protizánětlivých látek, které snižují expresi TNF v sítnici, jsou předmětem zkoumání.

Infliximab je chimérická monoklonální protilátka IgG1 s přibližnou molekulovou hmotností 149 100 Daltonů. Skládá se z lidských konstantních a myších variabilních oblastí. Infliximab se specificky váže na lidský tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-a) s asociační konstantou 1010 M-1. Infliximab je produkován rekombinantní buněčnou linií kultivovanou kontinuální perfuzí a je purifikován řadou kroků, které zahrnují opatření k inaktivaci a odstranění virů.

Infliximab se v současnosti používá k léčbě zánětlivých artritických stavů a ​​zánětlivých onemocnění s příznivým bezpečnostním profilem. Vzhledem k omezením současné léčby DME a na základě našich nedávných zjištění naznačujících, že infliximab je účinnou terapií cystoidního ME spojeného s uveitidou, jsme se rozhodli posoudit, zda je infliximab účinný u pacientů s diabetem (1. nebo 2. typu) a zrakem. - ohrožující DME.

Zjistili jsme, že klinicky významného anatomického a funkčního zlepšení bylo dosaženo po dvou infuzích infliximabu u 4 ze 6 očí s těžkou difuzní DME (tj. tloušťka makuly >400 μm); naproti tomu u zbývajících 2 očí s koexistujícími epiretinálními membránami nedošlo ke zlepšení. Pozorované obnovení užitečného vidění představuje velmi významný klinický výsledek, zejména u těch očí, u kterých byl DME refrakterní na laserovou fotokoagulaci. Srovnatelné příznivé výsledky byly získány u našich pacientů s těžkou intermediární uveitidou komplikující chronickou cystoidní ME, Adamantiades-Behcetovou chorobou nebo vaskulárním pseudotumorem dospělého typu. Opakovaná léčba u jednoho diabetického pacienta vyvolala další významné zlepšení DME, což naznačuje, že klinická odpověď na dávkovací režimy anti-TNF je individuální, jak byla také pozorována u pacientů s artritidou nebo u pacientů s uveitickým ME. Trvalý příznivý účinek infliximabu na DME tedy může vyžadovat dlouhodobou léčbu. Infliximab byl našimi pacienty dobře tolerován ve všech studiích prováděných na našem pracovišti.

Výsledky předběžné studie naznačují ústřední roli mechanismů patogeneze zprostředkovaných TNF v DME. Nedávné experimentální důkazy také naznačují, že subklinický zánět nízkého stupně je zodpovědný za mnoho typických vaskulárních lézí diabetické retinopatie. angiogenního vaskulárního endoteliálního růstového faktoru, který se přímo podílí na patogenezi DME a diabetické retinopatie.

Do této prospektivní, nesrovnávací série případů byly zahrnuty čtyři ženy ve věku 52 až 76 let s diabetem 2. typu, kterým hrozila ztráta zraku v důsledku těžkého DME. Všichni užívali perorální antidiabetika po dobu 14 až 20 let, zatímco jeden pacient vyžadoval exogenní inzulínovou terapii poslední 4 roky. Pacienti byli bez dalších závažných zdravotních poruch a neměli žádné známky infekce. Po úplné diskusi a po získání informovaného souhlasu byly 2 infuze infliximabu (5 mg/kg, Remicade, Schering-Plough, Řecko) s měsíčním intervalem podány intravenózně po dobu 3 hodin ambulantně na základě soucitu. U 3 pacientů byly nabídnuty další infuze. Doprovodná medikace zůstala nezměněna.

Kompletní oftalmologické vyšetření a optická koherentní tomografie (OCT, Model 3000, Zeiss, Humphrey Systems) byly provedeny bezprostředně před každou infuzí infliximabu a také 2 měsíce po poslední infuzi. Hlavním výsledkem měření byla nejlépe korigovaná zraková ostrost (BCVA) a tloušťka makuly. Maximální výška DME odvozená z OCT byla zaznamenána, jak bylo podrobně popsáno dříve. Studentský t-test pro párová data byl použit k porovnání logaritmu minimálního úhlu rozlišení (logMAR) transformované BCVA, stejně jako tloušťky makuly mezi základní linií a po léčbě.

DME byl přítomen u 7 očí, z nichž 6 bylo refrakterních na předchozí léčbu laserovou fotokoagulací. DME byl klasifikován jako těžký u 6 očí (rozsah makulární tloušťky 420-720 μm) a jako mírný u 1 oka (tloušťka makuly 290 μm po vitrektomii). Hustá epiretinální membrána byla přítomna u 2 očí s těžkým DME. BCVA na začátku byla hluboce narušena, v rozsahu od „pohybu ruky“ po 0,1 na Snellenově grafu. Jeden měsíc po první infuzi infliximabu se tloušťka makuly zmenšila u 5 ze 7 očí z [průměr(SD)]503 (171) na 426 (165) μm (p=0,033). 2 oči s koexistujícími epiretinálními membránami se nezlepšily. Dva měsíce po druhé infuzi se tloušťka makuly dále snížila na 330 (134) μm (rozsah 170 až 515 μm, p=0,028, ve srovnání s výchozí hodnotou). BCVA byla zvýšena u všech 5 očí ze základního průměru na Snellenově grafu 0,03 až 0,15 (logMAR 1,42 (0,45) až 0,82 (0,27), p=0,01).

3 měsíce po výchozím stavu byla nabídnuta třetí infuze infliximabu těm 3 pacientům, kteří měli nejmenší zlepšení DME. Opakované OCT po 2 měsících odhalilo další snížení tloušťky makuly u 3 z 5 očí, o 7 %, 15 % a 23 %. V tomto okamžiku pacient, který měl stále nejtěžší stav, dostal čtvrtou infuzi infliximabu; Je pozoruhodné, že opakovaná OCT o dva měsíce později odhalila výrazné vymizení těžkého DME, zatímco BCVA se zlepšila z počítání prstů na začátku na 0,2. Léčba infliximabem byla dobře tolerována a nebyly zaznamenány žádné oční ani mimooční vedlejší účinky. V dalším dostupném sledování v rozmezí od 4 do 7 měsíců po léčbě byla u 2 z 5 očí pozorována recidiva DME, i když na méně závažné úrovni.

Podrobné informace o bezpečnosti infliximabu naleznete v souhrnu údajů o přípravku. Aktivní tuberkulóza se může vyvinout brzy po zahájení léčby infliximabem. Před předepsáním léku by měli lékaři provést screening pacientů na latentní tuberkulózní infekci nebo aktivní onemocnění.

Na základě výše uvedeného se domníváme, že podávání infliximabu může být rozumným terapeutickým přístupem u diabetických pacientů, kterým hrozí ztráta zraku v důsledku refrakterního DME. Proto je zaručena kontrolovaná studie o bezpečnosti a účinnosti léčby infliximabem u DME refrakterního na laserovou fotokoagulaci. Vzhledem k našim předběžným výsledkům [27] se domníváme, že všem pacientům, kteří se zúčastní takové studie, by měla být poskytnuta příležitost dostávat infliximab, a proto je navržen zkřížený design. Zkřížený design by také zvýšil statistickou sílu studie a dosáhl stejné statistické síly s menším počtem pacientů.

V rámci této studie by bylo možné řešit další otázky. Například TNF u pacientů s diabetem je vylučován hlavně tukovými buňkami a podílí se na rozvoji inzulinové rezistence a poklesu funkce beta-buněk pankreatu. Předchozí studie zkoumaly účinek anti-TNF léčby na indexy inzulinové rezistence u nediabetických subjektů a ukázaly, že chronická léčba anti-TNF činidly může zlepšit inzulínovou senzitivitu u lidí.

Výzkumný program bude zahrnovat jednu zemi (Řecko) a bude zahrnovat celkem 26 pacientů s diabetem 1. nebo 2. typu. Plánovaná doba léčby bude 32 týdnů. Pacienti s klinicky významným DME (tj. Do studie budou zahrnuti BCVA < 0,4) refrakterní na alespoň dvě sezení laserové fotokoagulace nebo ti, kteří mají prosakující mikroaneuryzmata ve foveální avaskulární zóně (FAZ), což činí laserovou fotokoagulaci nebezpečnou pro centrální vidění. Studie bude provedena v souladu s protokolem, směrnicemi ICH, správnou klinickou praxí (GCP) a platnými regulačními požadavky