Infliximab을 사용한 난치성 당뇨병성 황반 부종의 치료

망막병증은 모든 당뇨병 환자의 평균 30%에 영향을 미칩니다. 우수한 혈당 조절은 제1형 및 제2형 당뇨병을 가진 피험자에서 망막병증의 발병 및 진행을 지연시킵니다. 그러나, 시력이 더 잘 보존되더라도 지난 수십 년 동안 제1형 당뇨병에서 망막병증의 발병률은 감소하지 않았습니다. 제2형 당뇨병 환자의 20%는 당뇨병 진단 당시 이미 망막병증을 앓고 있다. 당뇨병성 황반 부종(DME)은 중심 시력 상실을 유발하는 당뇨병성 망막병증의 심각한 징후입니다. WESDR(Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy)의 데이터에 따르면 당뇨병의 알려진 지속 기간이 15년이 지나면 DME의 유병률은 제1형 당뇨병 환자에서 20%, 인슐린 치료를 받는 제2형 당뇨병 환자에서 25%로 추정됩니다. , 인슐린 치료를 받지 않는 제2형 당뇨병 환자의 경우 14%. 자연사와 관련하여 이전 연구에서는 황반 중심을 포함하는 DME가 있는 눈의 53%가 2년 동안 2~3줄의 시력을 상실한 것으로 나타났습니다. 또한 ETDRS(Early Treatment Diabetic Retinopathy Study)에서 3년 방문 시 추적 관찰이 가능한 치료되지 않은 안구의 33%(모두 기준선에서 황반 중심을 포함하는 부종이 있음)는 15개 이상의 글자를 경험했습니다. 시력 점수 감소.

실명으로 인한 연방 예산 비용은 1990년 미국에서 41억 달러로 추산되었으며 이 비용의 97%는 근로 연령 성인 그룹이 차지했습니다. 건강 관리 및 경제적 부담은 결과적으로 삶의 질 저하로 인해 더욱 복잡해집니다. 따라서 사회에 미치는 진정한 영향은 금전적 기준만으로는 평가할 수 없습니다.

DME의 병인은 불분명하지만 다발성 사이토카인 종양 괴사 인자(TNF)의 변화된 국소 발현이 발병에 중요한 역할을 할 수 있습니다. 임상적으로 중요한 DME(즉, DME로 인한 시력 저하)는 레이저 광응고술(최적의 결과를 위한 두 번의 세션?)으로 구성됩니다. 그러나 이 치료는 사례의 50%에서만 실명 위험을 효과적으로 감소시킵니다. 초기 반응을 보이는 환자들 사이에서도 재발이 흔하여 지속적인 치료가 필요합니다. 유리체 황반 견인 또는 유리체 자체가 망막 혈관 투과성 증가에 역할을 할 수 있습니다. 유리체를 제거하거나 유리체절제술 및 막 박피술로 기계적 견인을 완화하면 황반 부종이 상당히 해결되고 시력이 향상될 수 있습니다. 그러나 이 치료는 DME가 있는 눈의 특정 하위 집합에만 적용할 수 있습니다. 또한 내재된 위험, 회복 시간 및 비용이 포함된 복잡한 외과 개입이 필요합니다. 경구 단백질 키나아제 C 억제제, 혈관 내피 성장 인자(VEGF)를 표적으로 하는 항체, 유리체강내 코르티코스테로이드 주사 또는 TNF의 망막 발현을 낮추는 고용량의 비스테로이드성 항염증제를 사용한 약물 요법과 같은 다른 치료 양식이 조사 중입니다.

Infliximab은 대략적인 분자량이 149,100달톤인 키메라 IgG1 단클론 항체입니다. 그것은 인간 불변 영역과 쥐 가변 영역으로 구성됩니다. Infliximab은 1010 M-1의 연관 상수로 인간 종양 괴사 인자 알파(TNF-a)에 특이적으로 결합합니다. Infliximab은 연속 관류에 의해 배양된 재조합 세포주에 의해 생산되며 바이러스를 비활성화하고 제거하는 조치를 포함하는 일련의 단계에 의해 정제됩니다.

Infliximab은 현재 염증성 관절염 상태 및 염증성 질환의 치료에 유리한 안전성 프로필로 사용됩니다. DME에 대한 현재 치료법의 한계 때문에, 그리고 infliximab이 포도막염과 관련된 낭포성 ME에 효과적인 치료법이라는 최근 연구 결과를 바탕으로 우리는 infliximab이 당뇨병(1형 또는 2형) 및 시력 환자에게 효과적인지 여부를 평가하기로 결정했습니다. - 위협적인 DME.

중증 미만성 DME(즉, 황반 두께 >400 μm); 대조적으로 공존하는 망막 앞막을 가진 나머지 2개의 눈은 개선되지 않았습니다. 유용한 시력의 관찰된 회복은 특히 DME가 레이저 광응고술에 반응하지 않는 눈에 대해 매우 중요한 임상 결과를 나타냅니다. 중증의 만성 낭포성 ME 합병증 중간 포도막염, Adamantiades-Behcet's 질병 또는 성인형 혈관성 가성종양이 있는 환자에서 유사한 유익한 결과를 얻었습니다. 1명의 당뇨병 환자에게 반복적인 치료는 DME의 상당한 개선을 가져왔고, 이는 항-TNF 투약 요법에 대한 임상적 반응이 관절염 환자 또는 포도막염 ME 환자에서도 관찰되었기 때문에 개별화되었음을 나타냅니다. 따라서 DME에 대한 infliximab의 지속적인 유익한 효과는 장기간 치료가 필요할 수 있습니다. Infliximab은 우리 사이트에서 수행된 모든 연구에서 우리 환자들이 잘 견뎌냈습니다.

예비 연구의 결과는 DME에서 TNF 매개 병인 기전의 중심 역할을 제안합니다. 최근의 실험적 증거는 또한 낮은 등급의 무증상 염증이 당뇨병성 망막병증의 많은 특징적인 혈관 병변의 원인임을 나타냅니다. 한편, 관절염 환자를 대상으로 한 연구에서는 항TNF 요법이 강력한 DME 및 당뇨병성 망막병증의 병인에 직접적으로 연루된 혈관신생 혈관 내피 성장 인자.

심각한 DME로 인해 시력 상실의 위험이 있는 제2형 당뇨병을 앓고 있는 52세에서 76세 사이의 4명의 여성이 이 전향적 비비교 사례 시리즈에 포함되었습니다. 그들은 모두 14년에서 20년 동안 경구 항당뇨병제를 사용했고, 한 환자는 지난 4년 동안 외인성 인슐린 요법이 필요했습니다. 환자들은 다른 주요 의학적 장애가 없었고 감염의 증거도 없었습니다. 충분한 논의를 거쳐 정보에 입각한 동의를 얻은 후, 1개월 간격으로 infliximab(5mg/kg, Remicade, Schering-Plough, 그리스) 2회 주입을 자비로운 외래 환자 환경에서 3시간에 걸쳐 정맥 주사했습니다. 3명의 환자에게 추가 주입이 제공되었습니다. 수반되는 약물은 변경되지 않았습니다.

전체 안과 검사 및 광간섭단층촬영(OCT, Model 3000, Zeiss, Humphrey Systems)은 각 infliximab 주입 직전과 마지막 주입 2개월 후 수행되었습니다. 주요 결과 측정은 최대교정시력(BCVA)과 황반 두께였습니다. OCT에서 파생된 DME의 최대 높이는 이전에 자세히 설명한 대로 기록되었습니다. 짝지어진 데이터에 대한 스튜던트 t-테스트를 ​​사용하여 베이스라인과 치료 후 사이의 황반 두께뿐만 아니라 BCVA로 변환된 최소 해상도 각도(logMAR)의 로그를 비교했습니다.

DME는 7안에서 나타났고, 그 중 6안은 레이저 광응고술을 이용한 이전 치료에 반응하지 않았습니다. DME는 6안(황반 두께 범위 420-720 μm)에서 중증으로 분류되었고 1안(유리체 절제술 후 황반 두께 290 μm)에서 경도로 분류되었습니다. DME가 심한 2안에서 치밀한 망막앞막이 관찰되었다. 베이스라인의 BCVA는 Snellen 차트에서 '손 동작'에서 0.1까지 심각하게 손상되었습니다. 첫 infliximab 주입 1개월 후 황반두께는 7안에서 5안에서 [평균(SD)]503(171)에서 426(165) μm로 감소하였다(p=0.033). 망막전막이 공존하는 2안은 호전되지 않았다. 두 번째 주입 2개월 후, 황반 두께는 330(134) μm(범위 170~515 μm, p=0.028, 기준선 대비)로 추가로 감소했습니다. BCVA는 Snellen 차트의 기준선 평균 0.03에서 0.15(logMAR 1.42(0.45)에서 0.82(0.27), p=0.01)에서 5안 모두에서 증가했습니다.

기준선 후 3개월에 DME의 개선이 가장 적은 3명의 환자에게 세 번째 infliximab 주입이 제공되었습니다. 2개월 후 OCT를 반복한 결과 5안 중 3안에서 황반 두께가 각각 7%, 15% 및 23% 더 감소한 것으로 나타났습니다. 이 시점에서 여전히 가장 심각한 상태를 가진 환자는 네 번째 infliximab 주입을 받았습니다. 놀랍게도 2개월 후 반복된 OCT에서 심각한 DME가 현저하게 해결된 반면 BCVA는 기준선에서 손가락을 세는 것에서 0.2로 개선되었습니다. Infliximab 요법은 내약성이 양호했으며 안구 또는 안구외 부작용이 관찰되지 않았습니다. 치료 후 4개월에서 7개월 범위의 추가 추적 관찰에서 DME의 재발은 덜 심각한 수준이기는 하지만 5안 중 2안에서 관찰되었습니다.

infliximab의 안전성에 대한 자세한 내용은 제품 특성 요약을 참조하십시오. 활동성 결핵은 인플릭시맙으로 치료를 시작한 직후에 발생할 수 있습니다. 이 약을 처방하기 전에 의사는 잠복결핵감염이나 활동성 질환이 있는지 환자를 선별검사해야 합니다.

위의 내용을 바탕으로 우리는 infliximab 투여가 불응성 DME로 인해 시력 상실의 위험이 있는 당뇨병 환자에게 합리적인 치료 방법이 될 수 있다고 믿습니다. 따라서 레이저 광응고술에 반응하지 않는 DME에서 infliximab 치료의 안전성과 효능에 대한 통제 연구가 필요합니다. 우리의 예비 결과(27) 때문에 우리는 그러한 연구에 참여할 모든 환자에게 infliximab을 받을 기회가 부여되어야 한다고 생각하므로 교차 설계가 제안됩니다. 크로스오버 설계는 또한 연구의 통계적 검정력을 향상시켜 더 적은 수의 환자로 동일한 통계 검정력을 달성합니다.

이 연구 내에서 추가 질문을 해결할 수 있습니다. 예를 들어, 당뇨병 환자의 TNF는 주로 지방 세포에서 분비되며 인슐린 저항성 발달 및 췌장 베타 세포 기능 저하에 관여합니다. 이전 연구에서는 비당뇨 환자의 인슐린 저항성 지표에 대한 항TNF 치료의 효과를 조사했으며 항TNF 제제를 사용한 만성 치료가 인간의 인슐린 감수성을 개선할 수 있음을 보여주었습니다.

연구 프로그램에는 한 국가(그리스)가 참여하고 총 26명의 제1형 또는 제2형 당뇨병 환자가 포함될 것입니다. 계획된 치료 기간은 32주입니다. 임상적으로 중요한 DME(즉, BCVA < 0.4) 적어도 두 번의 레이저 광응고술 세션에 불응하거나 중심와 무혈관 영역(foveal avascular zone, FAZ) 내에서 미세동맥류 누출이 있어 레이저 광응고술을 중심 시력에 안전하지 않게 만드는 사람이 연구에 포함될 것입니다. 연구는 프로토콜, ICH 가이드라인, GCP(Good Clinical Practice) 및 해당 규제 요건을 준수하여 수행됩니다.