Tratamiento del edema macular diabético refractario con infliximab

La retinopatía afecta en promedio al 30% de todos los pacientes con diabetes. Un buen control glucémico retrasa el inicio y la progresión de la retinopatía en sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2. Sin embargo, la incidencia de retinopatía no ha disminuido en la diabetes tipo 1 en las últimas décadas, incluso si la agudeza visual se conserva mejor. Hasta el 20% de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 ya tienen retinopatía en el momento del diagnóstico de diabetes. El edema macular diabético (EMD) es una manifestación grave de la retinopatía diabética que produce pérdida de la visión central. Los datos del Estudio Epidemiológico de Retinopatía Diabética de Wisconsin (WESDR) estiman que después de 15 años de duración conocida de la diabetes, la prevalencia de EMD es del 20 % en pacientes con diabetes mellitus tipo 1, del 25 % en pacientes con diabetes tipo 2 que reciben tratamiento con insulina. , y el 14% en los pacientes con diabetes tipo 2 que no reciben tratamiento con insulina. Con respecto a la historia natural, un estudio previo ha demostrado que el 53% de los ojos con EMD que involucra el centro de la mácula, pierden dos o tres líneas de agudeza visual en un período de dos años. Además, en el Estudio de tratamiento temprano de la retinopatía diabética (ETDRS), el 33 % de los ojos no tratados disponibles para el seguimiento en la visita de 3 años, todos con edema que afectaba al centro de la mácula al inicio del estudio, habían experimentado una lesión de 15 o más letras. disminución de la puntuación de agudeza visual.

El costo presupuestario federal de la ceguera se estimó en $4100 millones en los EE. UU. para el año 1990, y el 97% de estos costos correspondieron al grupo de adultos en edad de trabajar. Las cargas económicas y de atención de la salud se ven agravadas por la disminución resultante de la calidad de vida; por lo tanto, el verdadero impacto en la sociedad no se puede estimar únicamente sobre una base monetaria.

Aunque la etiología del EMD no está clara, una expresión local alterada del factor de necrosis tumoral (TNF) de citocinas pleiotrópicas puede desempeñar un papel importante en la patogenia. Tratamiento estándar del EMD clínicamente significativo (es decir, reducción de la agudeza visual debido a DME) consiste en fotocoagulación con láser (¿dos sesiones para obtener resultados óptimos?). Sin embargo, este tratamiento reduce efectivamente el riesgo de pérdida de visión en solo el 50% de los casos. Incluso entre aquellos pacientes que logran una respuesta inicial, las recurrencias son comunes y requieren un tratamiento continuo. La tracción vitreomacular o el propio vítreo pueden desempeñar un papel en el aumento de la permeabilidad vascular de la retina. La eliminación del vítreo o el alivio de la tracción mecánica con vitrectomía pars plana y desprendimiento de la membrana pueden ser seguidos por una resolución sustancial del edema macular y una mejoría en la agudeza visual. Sin embargo, este tratamiento puede ser aplicable solo en un subconjunto específico de ojos con EMD. También requiere una intervención quirúrgica compleja con sus riesgos inherentes, tiempo de recuperación y gastos. Se están investigando otras modalidades de tratamiento, como la terapia farmacológica con inhibidores orales de la proteína quinasa C, anticuerpos dirigidos contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), inyección intravítrea de corticosteroides o altas dosis de agentes antiinflamatorios no esteroideos que reducen la expresión retiniana de TNF.

Infliximab es un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico con un peso molecular aproximado de 149.100 Dalton. Se compone de regiones variables constantes humanas y murinas. Infliximab se une específicamente al factor de necrosis tumoral alfa humano (TNF-a) con una constante de asociación de 1010 M-1. Infliximab es producido por una línea celular recombinante cultivada por perfusión continua y se purifica mediante una serie de pasos que incluyen medidas para inactivar y eliminar virus.

Infliximab se usa actualmente para el tratamiento de afecciones artríticas inflamatorias y enfermedades inflamatorias con un perfil de seguridad favorable. Debido a las limitaciones de los tratamientos actuales para DME, y en base a nuestros hallazgos recientes que indican que infliximab es una terapia efectiva para EM cistoide asociada con uveítis, decidimos evaluar si infliximab es efectivo para pacientes con diabetes (tipo 1 o 2) y problemas de visión. -amenazando DME.

Hemos encontrado que se logró una mejoría anatómica y funcional clínicamente significativa después de dos infusiones de infliximab en 4 de 6 ojos con EMD difuso grave (es decir, espesor macular >400 μm); en contraste, los 2 ojos restantes con membranas epirretinianas coexistentes no mejoraron. La recuperación de visión útil observada representa un resultado clínico muy significativo, especialmente para aquellos ojos en los que el DME era refractario a la fotocoagulación con láser. Se han obtenido resultados beneficiosos comparables en nuestros pacientes con EM cistoide crónico grave que complica la uveítis intermedia, la enfermedad de Adamantiades-Behcet o el pseudotumor vascular de tipo adulto. El tratamiento repetido en un paciente diabético produjo una mejora adicional significativa del EMD, lo que indica que la respuesta clínica a los regímenes de dosificación anti-TNF es individualizada, como también se ha observado en pacientes con artritis o en pacientes con EM uveítico. Por lo tanto, un efecto beneficioso sostenido de infliximab para DME puede requerir un tratamiento a largo plazo. Infliximab fue bien tolerado por nuestros pacientes en todos los estudios realizados en nuestro sitio.

Los resultados de un estudio preliminar sugieren un papel central para los mecanismos de patogenia mediados por TNF en el EMD. La evidencia experimental reciente también indica que la inflamación subclínica de bajo grado es responsable de muchas de las lesiones vasculares características de la retinopatía diabética. Por otro lado, los estudios en pacientes con artritis han demostrado que la terapia anti-TNF afecta negativamente la permeabilidad vascular y la angiogénesis al disminuir la potente factor de crecimiento endotelial vascular angiogénico, que se ha implicado directamente en la patogenia del DME y la retinopatía diabética.

En esta serie de casos prospectiva no comparativa se incluyeron cuatro mujeres, de 52 a 76 años de edad, con diabetes tipo 2 que estaban en peligro de perder la visión debido a un EMD grave. Todos utilizaron agentes antidiabéticos orales durante 14 a 20 años, mientras que un paciente requirió terapia con insulina exógena durante los últimos 4 años. Los pacientes estaban libres de otros trastornos médicos importantes y no tenían evidencia de infección. Después de una discusión completa y después de obtener el consentimiento informado, se administraron 2 infusiones de infliximab (5 mg/kg, Remicade, Schering-Plough, Grecia) con un intervalo de un mes, por vía intravenosa durante 3 horas en un entorno ambulatorio de forma compasiva. Se ofrecieron infusiones adicionales en 3 pacientes. Los medicamentos concomitantes se mantuvieron sin cambios.

Se realizó un examen oftalmológico completo y una tomografía de coherencia óptica (OCT, Model 3000, Zeiss, Humphrey Systems) inmediatamente antes de cada infusión de infliximab, así como 2 meses después de la última infusión. Las principales medidas de resultado fueron la mejor agudeza visual corregida (MAVC) y el grosor macular. La altura máxima de DME derivada de OCT se registró como se describió anteriormente en detalle. Se utilizó la prueba t de Student para datos pareados para comparar el logaritmo del ángulo mínimo de resolución (logMAR) transformado BCVA, así como el grosor macular entre la línea de base y el postratamiento.

El DME estaba presente en 7 ojos, 6 de los cuales eran refractarios al tratamiento previo con fotocoagulación con láser. El EMD se clasificó como grave en 6 ojos (rango de grosor macular 420-720 μm) y como leve en 1 ojo (grosor macular de 290 μm tras vitrectomía). Una membrana epirretiniana densa estaba presente en 2 ojos con EMD grave. La BCVA al inicio del estudio estaba profundamente deteriorada, desde 'movimiento de la mano' hasta 0,1 en la tabla de Snellen. Un mes después de la primera infusión de infliximab, el grosor macular había disminuido en 5 de 7 ojos de [media (DE)] 503 (171) a 426 (165) μm (p = 0,033). Los 2 ojos con membranas epirretinianas coexistentes no mejoraron. Dos meses después de la segunda infusión, el grosor macular había retrocedido aún más a 330 (134) μm (rango de 170 a 515 μm, p = 0,028, en comparación con el valor inicial). La BCVA aumentó en los 5 ojos desde una media inicial en el diagrama de Snellen de 0,03 a 0,15 (logMAR 1,42 (0,45) a 0,82 (0,27), p = 0,01).

A los 3 meses posteriores a la línea de base, se ofreció una tercera infusión de infliximab en aquellos 3 pacientes que tuvieron la menor mejoría del EMD. La OCT repetida después de 2 meses reveló una mayor disminución del grosor macular en 3 de 5 ojos, en un 7 %, 15 % y 23 %, respectivamente. En este punto, el paciente que todavía tenía la condición más grave recibió una cuarta infusión de infliximab; Sorprendentemente, una OCT repetida dos meses más tarde reveló una resolución marcada de EMD grave, mientras que la BCVA había mejorado de contar los dedos al inicio del estudio a 0,2. La terapia con infliximab fue bien tolerada y no se observaron efectos secundarios oculares o extraoculares. En el seguimiento adicional disponible que va de 4 a 7 meses después del tratamiento, se observó una recurrencia de DME en 2 de 5 ojos, aunque a un nivel menos grave.

Para obtener información detallada sobre la seguridad de infliximab, consulte el resumen de las características del producto. La tuberculosis activa puede desarrollarse poco después del inicio del tratamiento con infliximab. Antes de recetar el medicamento, los médicos deben examinar a los pacientes para detectar una infección tuberculosa latente o una enfermedad activa.

En base a lo anterior, creemos que la administración de infliximab puede ser un enfoque terapéutico razonable en pacientes diabéticos que corren el riesgo de perder la visión debido a EMD refractario. Por lo tanto, se justifica un estudio controlado sobre la seguridad y eficacia del tratamiento con infliximab en DME refractario a la fotocoagulación con láser. Debido a nuestros resultados preliminares (27), creemos que todos los pacientes que participarán en un estudio de este tipo deberían tener la oportunidad de recibir infliximab, por lo que se propone un diseño cruzado. Un diseño cruzado también mejoraría el poder estadístico del estudio, logrando el mismo poder estadístico con menos pacientes.

Dentro de este estudio, se podrían abordar preguntas adicionales. Por ejemplo, el TNF en pacientes con diabetes es secretado principalmente por las células grasas y está implicado en el desarrollo de la resistencia a la insulina y la disminución de la función de las células beta del páncreas. Estudios previos examinaron el efecto del tratamiento anti-TNF en los índices de resistencia a la insulina en sujetos no diabéticos y demostraron que el tratamiento crónico con agentes anti-TNF puede mejorar la sensibilidad a la insulina en humanos.

El programa de investigación involucrará a un país (Grecia) e incluirá un total de 26 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2. El período de tratamiento previsto será de 32 semanas. Pacientes con EMD clínicamente significativo (es decir, BCVA < 0,4) refractarios a al menos dos sesiones de fotocoagulación con láser o que tienen microaneurismas con fugas dentro de la zona avascular foveal (FAZ) que hacen que la fotocoagulación con láser no sea segura para la visión central, se incluirán en el estudio. El estudio se llevará a cabo de conformidad con el protocolo, las directrices de la ICH, las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y los requisitos reglamentarios aplicables.