Leczenie opornego cukrzycowego obrzęku plamki infliksymabem

Retinopatia dotyka średnio 30% wszystkich chorych na cukrzycę. Dobra kontrola glikemii opóźnia wystąpienie i progresję retinopatii u osób z cukrzycą zarówno typu 1, jak i typu 2. Jednak częstość występowania retinopatii w cukrzycy typu 1 nie zmniejsza się w ciągu ostatnich dziesięcioleci, nawet jeśli ostrość wzroku może być lepiej zachowana. Aż 20% pacjentów z cukrzycą typu 2 ma już retinopatię w momencie rozpoznania cukrzycy. Cukrzycowy obrzęk plamki (DME) jest poważnym objawem retinopatii cukrzycowej, która powoduje utratę widzenia centralnego. Dane z Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) szacują, że po 15 latach znanego czasu trwania cukrzycy częstość występowania DME wynosi 20% u pacjentów z cukrzycą typu 1, 25% u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych insuliną i 14% u pacjentów z cukrzycą typu 2, którzy nie są leczeni insuliną. Jeśli chodzi o historię naturalną, poprzednie badanie wykazało, że 53% oczu z DME obejmującym środek plamki żółtej straciło dwie lub trzy linie ostrości wzroku w okresie dwóch lat. Ponadto w badaniu Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) u 33% nieleczonych oczu dostępnych do obserwacji po 3 latach, u wszystkich z obrzękiem obejmującym środek plamki żółtej na początku badania, wystąpiło 15 lub więcej liter spadek oceny ostrości wzroku.

Federalny koszt budżetowy ślepoty oszacowano w Stanach Zjednoczonych na 4,1 miliarda dolarów w roku 1990, a 97% tych kosztów przypadało na grupę dorosłych w wieku produkcyjnym. Opieka zdrowotna i obciążenia ekonomiczne są dodatkowo potęgowane przez wynikający z tego spadek jakości życia; w związku z tym prawdziwego wpływu na społeczeństwo nie można oszacować wyłącznie na podstawie monetarnej.

Chociaż etiologia DME jest niejasna, zmieniona miejscowa ekspresja plejotropowego cytokinowego czynnika martwicy nowotworów (TNF) może odgrywać ważną rolę w patogenezie. Standardowe leczenie klinicznie istotnego DME (tj. obniżenie ostrości wzroku z powodu DME) polega na fotokoagulacji laserowej (dwie sesje dla optymalnych efektów?). Jednak to leczenie skutecznie zmniejsza ryzyko utraty wzroku tylko w 50% przypadków. Nawet wśród pacjentów, u których uzyskano początkową odpowiedź, nawroty choroby są częste i wymagają ciągłego leczenia. Trakcja szklistkowo-plamkowa lub samo ciało szkliste może odgrywać rolę w zwiększonej przepuszczalności naczyń siatkówki. Po usunięciu ciała szklistego lub odciążeniu trakcji mechanicznej za pomocą witrektomii części płaskiej i usunięcia błony może nastąpić znaczne ustąpienie obrzęku plamki i poprawa ostrości wzroku. Jednak to leczenie może mieć zastosowanie tylko w określonej podgrupie oczu z DME. Wymaga również złożonej interwencji chirurgicznej z nieodłącznym ryzykiem, czasem rekonwalescencji i kosztami. Badane są inne metody leczenia, takie jak terapia farmakologiczna doustnymi inhibitorami kinazy białkowej C, przeciwciałami skierowanymi przeciwko czynnikowi wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), doszklistkowymi iniekcjami kortykosteroidów lub dużymi dawkami niesteroidowych leków przeciwzapalnych, które zmniejszają ekspresję TNF w siatkówce.

Infliksymab jest chimerycznym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 o przybliżonej masie cząsteczkowej 149 100 daltonów. Składa się z ludzkich regionów stałych i mysich regionów zmiennych. Infliksymab wiąże się specyficznie z ludzkim czynnikiem martwicy nowotworów alfa (TNF-a) ze stałą asocjacji 1010 M-1. Infliksymab jest wytwarzany przez rekombinowaną linię komórkową hodowaną przez ciągłą perfuzję i jest oczyszczany w szeregu etapów, które obejmują środki mające na celu inaktywację i usunięcie wirusów.

Infliksymab jest obecnie stosowany w leczeniu stanów zapalnych stawów i chorób zapalnych z korzystnym profilem bezpieczeństwa. Ze względu na ograniczenia obecnych metod leczenia DME oraz na podstawie naszych ostatnich ustaleń wskazujących, że infliksymab jest skuteczną terapią torbielowatego ME związanego z zapaleniem błony naczyniowej oka, zdecydowaliśmy się ocenić, czy infliksymab jest skuteczny u pacjentów z cukrzycą (typu 1 lub 2) i wadą wzroku. -zagrażający DME.

Stwierdziliśmy, że po dwóch infuzjach infliksymabu w 4 z 6 oczu z ciężkim rozlanym DME (tj. grubość plamki >400 μm); w przeciwieństwie do pozostałych 2 oczu ze współistniejącymi błonami nasiatkówkowymi nie nastąpiła poprawa. Obserwowany powrót użytecznego widzenia stanowi bardzo istotny wynik kliniczny, zwłaszcza dla tych oczu, w których DME było oporne na fotokoagulację laserową. Porównywalne korzystne wyniki uzyskano u naszych pacjentów z ciężkim, przewlekłym torbielowatym ME wikłającym zapalenie błony naczyniowej pośredniej, chorobą Adamantiadesa-Behceta lub guzem rzekomym naczyniowym typu dorosłego. Powtarzane leczenie u jednego pacjenta z cukrzycą spowodowało dalszą znaczącą poprawę DME, co wskazuje, że odpowiedź kliniczna na schematy dawkowania anty-TNF jest zindywidualizowana, jak to również zaobserwowano u pacjentów z zapaleniem stawów lub u pacjentów z zapaleniem błony naczyniowej oka ME. Tak więc trwałe korzystne działanie infliksymabu na DME może wymagać długotrwałego leczenia. Infliksymab był dobrze tolerowany przez naszych pacjentów we wszystkich badaniach przeprowadzonych w naszym ośrodku.

Wyniki wstępnego badania sugerują kluczową rolę mechanizmów patogenezy, w których pośredniczy TNF, w DME. Niedawne dowody eksperymentalne wskazują również, że subkliniczne zapalenie o niskim stopniu złośliwości jest odpowiedzialne za wiele typowych zmian naczyniowych retinopatii cukrzycowej. angiogenny czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, który bierze bezpośredni udział w patogenezie DME i retinopatii cukrzycowej.

Do tej prospektywnej, nieporównawczej serii przypadków włączono cztery kobiety w wieku od 52 do 76 lat z cukrzycą typu 2, którym groziła utrata wzroku z powodu ciężkiego DME. Wszyscy stosowali doustne leki przeciwcukrzycowe od 14 do 20 lat, a jeden pacjent wymagał insulinoterapii egzogennej przez ostatnie 4 lata. Pacjenci byli wolni od innych poważnych zaburzeń medycznych i nie mieli dowodów na infekcję. Po pełnej dyskusji i uzyskaniu świadomej zgody, 2 infuzje infliksymabu (5 mg/kg, Remicade, Schering-Plough, Grecja) w odstępie jednego miesiąca zostały podane dożylnie w ciągu 3 godzin w warunkach ambulatoryjnych na zasadzie współczucia. Dodatkowe wlewy podano u 3 pacjentów. Leki towarzyszące pozostały niezmienione.

Bezpośrednio przed każdym wlewem infliksymabu oraz 2 miesiące po ostatnim wlewie wykonywano pełne badanie okulistyczne oraz optyczną tomografię koherencyjną (OCT, Model 3000, Zeiss, Humphrey Systems). Głównymi wynikami pomiarów były najlepsza skorygowana ostrość wzroku (BCVA) i grubość plamki żółtej. Maksymalna wysokość DME pochodząca z OCT została zarejestrowana, jak szczegółowo opisano wcześniej. Test t-Studenta dla sparowanych danych wykorzystano do porównania logarytmu transformowanego BCVA o minimalnym kącie rozdzielczości (logMAR), jak również grubości plamki pomiędzy wartością wyjściową i po leczeniu.

DME było obecne w 7 oczach, z których 6 było opornych na wcześniejsze leczenie fotokoagulacją laserową. DME sklasyfikowano jako ciężką w 6 oczach (zakres grubości plamki 420-720 μm) i jako łagodną w 1 oku (grubość plamki 290 μm po witrektomii). Gęsta błona nasiatkówkowa była obecna w 2 oczach z ciężkim DME. BCVA na początku badania była głęboko upośledzona, wahając się od „ruchu ręki” do 0,1 na tablicy Snellena. Miesiąc po pierwszym wlewie infliksymabu grubość plamki zmniejszyła się w 5 z 7 oczu z [średnia (SD)] 503 (171) do 426 (165) μm (p=0,033). Dwoje oczu ze współistniejącymi błonami nasiatkówkowymi nie uległo poprawie. Dwa miesiące po drugiej infuzji grubość plamki uległa dalszej regresji do 330 (134) μm (zakres od 170 do 515 μm, p=0,028 w porównaniu z wartością wyjściową). Wartość BCVA wzrosła we wszystkich 5 oczach od wartości wyjściowej średniej na karcie Snellena wynoszącej od 0,03 do 0,15 (logMAR 1,42 (0,45) do 0,82 (0,27), p=0,01).

Po 3 miesiącach od wizyty początkowej trzeci wlew infliksymabu zaproponowano tym trzem pacjentom, u których wystąpiła najmniejsza poprawa DME. Powtórna OCT po 2 miesiącach wykazała dalsze zmniejszenie grubości plamki w 3 z 5 oczu, odpowiednio o 7%, 15% i 23%. W tym momencie pacjent, który nadal miał najcięższy stan, otrzymał czwartą infuzję infliksymabu; co godne uwagi, powtórzone OCT dwa miesiące później ujawniło wyraźne ustąpienie ciężkiego DME, podczas gdy BCVA poprawiło się od liczenia palców na początku badania do 0,2. Terapia infliksymabem była dobrze tolerowana i nie odnotowano żadnych ocznych ani pozagałkowych działań niepożądanych. W dalszym dostępnym okresie obserwacji trwającym od 4 do 7 miesięcy po leczeniu, nawrót DME zaobserwowano w 2 z 5 oczu, chociaż na mniej poważnym poziomie.

Szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania infliksymabu znajdują się w charakterystyce produktu leczniczego. Wkrótce po rozpoczęciu leczenia infliksymabem może rozwinąć się czynna gruźlica. Przed przepisaniem leku lekarze powinni zbadać pacjentów pod kątem utajonego zakażenia gruźlicą lub czynnej choroby.

Na podstawie powyższego uważamy, że podanie infliksymabu może być rozsądnym podejściem terapeutycznym u chorych na cukrzycę, u których istnieje ryzyko utraty wzroku z powodu opornego na leczenie DME. Dlatego uzasadnione jest kontrolowane badanie bezpieczeństwa i skuteczności leczenia infliksymabem w DME opornym na fotokoagulację laserową. Ze względu na nasze wstępne wyniki (27) uważamy, że wszyscy pacjenci, którzy wezmą udział w takim badaniu, powinni mieć możliwość otrzymania infliksymabu, dlatego proponuje się projekt krzyżowy. Projekt krzyżowy również zwiększyłby moc statystyczną badania, osiągając tę ​​samą moc statystyczną przy mniejszej liczbie pacjentów.

W ramach tego badania można odpowiedzieć na dodatkowe pytania. Na przykład TNF u pacjentów z cukrzycą jest wydzielany głównie przez komórki tłuszczowe i bierze udział w rozwoju insulinooporności i spadku funkcji komórek beta trzustki. We wcześniejszych badaniach oceniano wpływ leczenia anty-TNF na wskaźniki insulinooporności u osób bez cukrzycy i wykazano, że przewlekłe leczenie lekami anty-TNF może poprawić wrażliwość na insulinę u ludzi.

Program badawczy obejmie jeden kraj (Grecję) i obejmie łącznie 26 pacjentów z cukrzycą typu 1 lub typu 2. Planowany okres leczenia to 32 tygodnie. Pacjenci z klinicznie istotnym DME (tj. BCVA < 0,4) oporni na co najmniej dwie sesje fotokoagulacji laserowej lub z przeciekającymi mikrotętniakami w strefie jałowej dołka (FAZ), co powoduje, że fotokoagulacja laserowa jest niebezpieczna dla widzenia centralnego, zostaną włączeni do badania. Badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z protokołem, wytycznymi ICH, Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP) oraz obowiązującymi wymogami regulacyjnymi